杂志卷期
Asian J Androl,2024 Sep 10. doi: 10.4103/aja202471.
题目
来自巴基斯坦近亲家系的一种AK7基因新型纯合剪接突变导致精子鞭毛多发形态异常
作者
史庆华教授课题组，中国科技大学第一附属医院生殖与遗传中心
研究背景
弱精子症的根本原因是精子鞭毛的结构或功能异常，鞭毛是精子运动的主要动力结构。鞭毛的运动通过复杂的微管和蛋白质相互作用来实现，因此鞭毛的结构异常将会导致精子运动能力减弱或完全丧失，从而导致不育症。精子鞭毛多发形态异常（MMAF）是精子鞭毛结构异常的一种极端形式，表现为精子鞭毛的多种严重结构缺陷，如鞭毛缺失、弯曲、卷曲、短小或形状不规则等。在MMAF患者中，精子鞭毛的超微结构存在显著的异常，包括精子轴突结构紊乱、中央微管缺失以及周围纤维鞘或线粒体鞘的异常。
近年来，随着高通量基因测序技术的快速发展，已有多个基因被发现与MMAF相关，这些基因的致病突变可导致鞭毛超微结构的异常。已知的与MMAF相关的基因包括AK7、CFAP43/44、FSIP2、DNAH17等，这些基因参与了精子鞭毛的组装和运动调控。
在这些MMAF相关基因中，AK7基因编码一种主要表达于睾丸和纤毛组织中的腺苷酸激酶，这种激酶参与调节体内腺嘌呤核苷酸池的平衡。通过可逆的转磷酸化反应，AK7将两个ADP分子转化为一个ATP分子和一个AMP分子。这一过程对于在精子鞭毛的持续运动过程中，对维持细胞的能量平衡至关重要。AK7缺乏会影响能量的回收和分配，进而影响纤毛和精子鞭毛的正常组装和运动。但是AK7基因在MMAF中的作用机制尚未被完全理解，且仍需进一步研究以揭示其遗传变异的具体影响。
研究结果
在本研究中，研究团队作者对来自两个巴基斯坦近亲家族的三个患有精子鞭毛多形性异常（MMAF）的男性不育患者进行了详细的分析，并且识别出了一种新型的AK7基因的纯合剪接突变（c.871-4 ACA>A）。
全外显子组测序（WES）结果：通过全外显子组测序，研究团队在所有三名不育患者中发现了AK7基因的纯合剪接变异。这一突变位于AK7基因的9号外显子，可导致该基因功能的丧失。随后通过Sanger测序，进一步验证了这一突变在家族中以隐性遗传方式与不育现象共分离，表明AK7纯合剪接突变与患者的不育症相关。 电子显微镜分析（TEM）：使用透射电子显微镜对患者的精子进行分析，发现患者精子轴突结构混乱，这与MMAF的特征一致。此外，线粒体鞘也表现出异常，这说明精子的超微结构受到严重损害。这些结构异常是导致患者不育的关键原因之一。 免疫荧光染色（Immunofluorescence Staining）：通过免疫荧光染色技术，研究者确认患者精子中AK7蛋白的缺失。这一结果表明，患者精子中由于该突变导致AK7蛋白未能成功表达，从而进一步验证了突变的致病性。 鞭毛形态异常的表型：患者的精子表现出典型的MMAF表型，包括精子鞭毛的卷曲、弯曲、缩短、缺失以及不规则形状。这些鞭毛形态的异常直接影响了精子的运动能力，进一步导致了精子活动力降低。
研究结论
AK7 基因的新纯合剪接突变（c.871-4 ACA>A）与精子鞭毛多发形态异常（MMAF）相关的男性不育症密切相关。 AK7 蛋白缺失是导致精子鞭毛结构异常的关键因素。 为理解AK7基因在MMAF致病机制中的作用提供了直接的证据，为未来针对MMAF的诊疗提供了新的遗传线索。
作者简介
史圣甲，生殖中心男科副主任医师，外科学博士，基础医学博士后，以第一作者在Andrology、中华男科学杂志等期刊发表论文10余篇。主持中国博士后科学基金面上项目等省部级科研项目5项。
审核：施文浩
编辑：刘小华
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