Nectin-4（细胞粘附分子4）是Nectin家族成员，在人胚胎和胎盘组织中特异性富集，成年后表达显著下降，但同时在多种实体肿瘤中上调，因而被认为是理想的成药靶点。
2024年8月19日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示Nectin-4靶向抗体药物偶联物（ADC）维恩妥尤单抗（EV）获批上市1，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。
▍再说ADC，你还不知道的事
说起ADC，想必大家并不陌生，作为抗肿瘤界近年来最为火热的领域之一，以德曲妥珠单抗（T-DXd）和戈沙妥珠单抗（SG）为代表的ADC药物自进入临床实践以来已为实体瘤患者带来了诸多获益。
那么，ADC的疗效为何如此优秀？
正如其名，ADC是一种由抗体和毒性载荷通过某种途径连接在一起的复合分子。
其中抗体部分（Antibody）多是人源化的单克隆抗体，凭借抗原抗体的特异性识别，可提供强大的靶向能力；毒性载荷（Cytotoxic payloads）一般是细胞毒性小分子药物，大家所熟知的紫杉醇、长春碱，理论上就可以作为ADC的毒性载荷。
但目前尚无以它们为基础的ADC上市，主要原因在于比起紫杉醇，热门载荷如MMAE、DM1等对细胞的“杀伤力”高出几十甚至上千倍；连接子（Linkers）也是卓有门道，它不仅肩负着连接抗体和载荷的重任，而且还需要在血液等人体环境中保持稳定，否则“破坏性”极强的毒性载荷随着血液循环横冲直闯会带来严重的不良反应。
连接子从最初的不可断裂连接子、酸解型连接子已逐渐进化到现今的酶解型连接子2。
图1. ADC的一般结构2
▍什么是Nectin-4？
对于ADC的开发而言，靶点的选择是第一道“坎”，一个合适的靶点通常需要明显的将癌细胞和正常细胞区分开来的特征，以此达到“精确打击”，避免对机体其他部分的误伤。
Nectin-4中文名为细胞粘附分子4，也是脊髓灰质炎病毒的受体，与Nectin家族其他三个蛋白的广泛分布不同，Nectin-4大量在胚胎组织、皮肤和胎盘中表达，成年后表达水平降低。近年研究发现，Nectin-4在乳腺癌和其他几种恶性肿瘤中同样过度表达，因此被视为一种具有潜力的抗肿瘤靶点3。
Nectin-4是一种I型的单次跨膜蛋白，其中朝外的部分（胞外域）可与多种生长因子受体结合，影响多条信号转导途径，对细胞生长、迁移和凋亡产生重大影响；而朝内的部分（胞质尾）可促进细胞与细胞之间的粘附4。
图1. Nectin-4的生物学功能一览4
▍Nectin-4与肿瘤
Nectin-4的高表达有多种途径促进肿瘤的发生发展：通过PI3K/AKT通路调节癌症发展并促进缺氧后血管生成的过程；可下调miR-520c-3p激活PI3K/AKT/NF-κB 通路，促进肿瘤进展和转移；可溶性Nectin-4是在缺氧过程中由Nectin-4细胞外结构域脱落形成的，可与内皮细胞上的整合素-β 4相互作用，促进血管生成5。
同时，大量研究表明，Nectin-4表达与各种癌症（尤其是乳腺癌）患者的预后之间可能存在关联。
▍维恩妥尤单抗（EV）的回顾
EV是一种新型ADC，由人源化的抗Nectin-4的IgG1单克隆抗体、小分子微管抑制剂MMAE通过蛋白酶可裂解马来酰亚胺酰卡缬氨酸-瓜氨酸连接子链接。
▍EV-101研究
EV-101是一项I期剂量递增/扩展研究，入组了表达Nectin-4的实体瘤患者，主要目的是评估EV单药治疗的安全性/耐受性和药代动力学。次要目的评估为EV的抗肿瘤活性。
2020美国临床肿瘤学会年会（2020 ASCO）披露的数据显示6，EV在0.5-1.25mg/kg剂量范围内，呈线性剂量比例性药代动力学特征，无明显蓄积。
经一个周期给药后达到稳态，最大血药浓度（Cmax）分别为27.7μg/mL和4.79ng/mL，0至28天曲线下面积（AUC0-28d)分别为111day*μg/mL和68.6 day*ng/mL，谷浓度为0.267μg/mL和0.566ng/mL。
EV-101数据说明EV通常耐受性良好，并在转移性UC患者中提供具有临床意义和持久的反应，生存数据令人鼓舞。
▍EV-301和EV-203研究
EV近期获批用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的la/mUC，主要基于EV-301研究和中国EV-203研究积极结果。
EV-301是一项随机、开放标签、多中心III期研究7，旨在探索EV用于既往经PD(L)-1抑制剂和含铂化疗局部晚期和晚期UC的疗效和安全性。
纳入UC患者后随机按照1：1分配至EV组和标准化疗组。数据显示，EV-301研究共入组608例患者（EV组301；化疗组307）。EV与化疗相比，死亡风险降低30%，同时改善了患者的无进展生存（PFS）。
EV-203是一项在中国开展的多中心、单臂II期临床试验8，旨在评估EV在既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的la/mUC的中国患者中的有效性、安全性和PK。
在全部40例入组患者中，观察到客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为72.5%，其有效性数据和PK数据与全球EV-301研究数据保持一致。同时未发现新的安全性信号。
▍EV-202研究
除了UC以外，EV在其他实体瘤中的探索也在积极进行，其中乳腺癌就是学界关注的焦点。
2024 ASCO公布了EV-202乳腺癌队列的研究结果9。
EV-202是一项开放标签、多队列II期试验中，纳入符合条件的局部晚期或转移性实体肿瘤患者，研究主要终点是确认ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、DCR、PFS、总生存期（OS）和安全性/耐受性。
结果显示，HR阳性/HER2阴性乳腺癌队列的确认ORR为15.6%，TNBC队列的ORR为19%。HR阳性/HER2阴性乳腺癌队列DCR为51.1%，TNBC队列的DCR为57.1%。PFS方面，HR阳性/HER2阴性乳腺癌队列为5.4个月，中位随访时间为5.45个月。而TNBC队列的中位PFS为3.5个月，中位随访时间为9.46个月。
安全性方面，100%和44%患者分别出现了与治疗相关的任何级别和≥3级不良事件（AE），在HR阳性/HER2阴性乳腺癌队列中，与治疗相关的不良事件（TRAE）导致33%的患者减量，44%的患者中断治疗，11.1%的患者停药。
在TNBC队列中，因TRAE导致28.6%的患者减量，35.7%的患者中断治疗，未报告患者因TRAE停止治疗。
▍未来展望
既往研究表明，Nectin-4的高表达与乳腺癌患者的不良预后相关。其可能通过促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭来加速肿瘤的进展。
由于其在乳腺肿瘤细胞中的特异性表达上调，在治疗方面，Nectin-4已成为热门的成药靶点。新型ADC如EV、9MW2821、ADRX-0706等均有不同程度的进展，这为乳腺癌的靶向治疗提供了新的方向。
EV的初步成功为UC、BC等恶性肿瘤的早期诊断和治疗开辟了新的路径。未来的研究应进一步探讨EV的具体机制及其应用潜力，以期改善肿瘤患者的预后。
参考文献
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.Hafeez U, et al. Molecules. 2020;25(20):4764.
3.Challita-Eid, et al. Cancer Res. 76, 3003–3013.
4.Li K, et al. Front Oncol. 2024 Mar 28;14:1354543.
5.Wang H, et al. Eur J Pharmacol. 2023 Dec 5;960:176129.
6.Jonathan Rosenberg, et al.JCO 38,1041-1049(2020).
7.Thomas Powles, et al. N Engl J Med 2021;384:1125-1135
8.Siming Li et al.JCO 41, e16574-e16574(2023).
9.Antonio Giordano, et al. 2024 ASCO. Abstract 1005.
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