专家论坛｜重新审视食管胃结合部癌的特殊性

2    EGJ胚叶起源及形成

2.1    EGJ的胚胎发生    消化管系统经由内胚叶出现、卵黄囊分化时期形成。最初紧接胚盘的内胚叶（消化管的原基）构成卵黄囊的背侧壁。妊娠3周时，体褶卷折向柱状胚形成，约在4周初，随着柱形胚形成，原始肠管的雏形出现。妊娠4周时，卵黄囊的背侧部，胚体的一部分形成原始消化管（原始肠管），原始肠管是涉及胚胎全长的长管。由脏壁中胚层和其覆盖的内胚层形成原始肠。妊娠1个月产生前肠、中肠、后肠。卵黄囊肠管开放于胚内的肠管部位为中肠，以此为界，前方为前肠，后方为后肠。前肠的最前端位于口窝底，是由内外两胚叶构成的2层的膜，即口咽膜，后肠末端也同样存在内外两胚叶构成的2层膜结构［5］。消化管被分类为内胚叶由来的器官，但在消化管构成的要素中，内胚叶起源的仅有黏膜上皮，其他的黏膜固有层、黏膜下层和浆膜等是由间叶由来。

        前肠的头侧域为鳃肠，口腔黏膜上皮是由外胚叶和内胚叶构成，舌的分界沟为境界。食管胃是口腔、鳃肠之外的前肠域分化而来。食管源于前肠的食管区即原始咽尾端的原始肠衍化而成，妊娠约4周，在前肠的近端腹侧出现肺芽，由左右两侧，扩展出气管食管中膈，妊娠5周，气管内腔由食管内腔分离。食管最初很短，随着心脏、肺的发育，下降并延长。食管上皮最初由单层短柱上皮，相继形成两层的柱状上皮，但随着增殖多层化，妊娠8周时充满内腔，其后过度增殖的上皮细胞凋亡，再度管腔化，妊娠9周表层的上皮出现纤毛，4个月左右为复层扁平上皮置换，以及形成固有食管腺、食管贲门腺。管腔上皮周围的间充质则分化为食管壁的结缔组织和肌组织。食管的内环肌、外纵肌最初为平滑肌，妊娠10周时近端出现横纹肌置换平滑肌。食管壁的肌层由腮弓的间叶和脏壁中胚叶的间叶发生，上2/3是横纹肌，下1/3是平滑肌。原始肠的内胚叶发生上皮和腺体的大部分。肌层、纤维成分和脏层腹膜是由围绕覆盖原始肠的内胚叶的间叶发生。食管是横纹肌的咽头和平滑肌的胃之间相互连接的管腔器官，含有食管固有腺，食管贲门腺等分泌腺［6］。具有食管腺及复层扁平上皮的食管与具有单层柱状上皮及腺体组织的胃黏膜结合部，组织学的差异源于胚叶起源，是外胚叶、内胚叶的境界［7-8］。

        在胚胎第4周末时，食管尾端的前肠作为胃的原基，向腹侧和背侧方向呈纺锤状扩张膨大，与体壁间背、腹系膜相连。背侧缘较早于腹侧发达，形成大弯。并且最初由将来相当于颈部的部位，在第4~7周下降，达到腹部位置。胃的形态形成时间主要是在胚芽增长至12 mm阶段，食管显著延长，胃向尾侧移位，但贲门、幽门没有变化。胃黏膜早期从食管到幽门沿着胃小弯产生2条黏膜皱襞。初期的上皮是单层上皮层，7周形成小窝，14周胃腺生芽，出生到成熟数量可达数百万。幽门腺和贲门腺发生的初期呈现与固有胃腺不同，即幽门腺原基出现在妊娠10周左右，贲门腺在14周左右［9］。

2.2    EGJ的系膜起源    由于中胚叶的出现，消化管的内胚叶要素（未来的黏膜上皮）成为脏壁中胚叶的内面。在体壁和胚内体腔形成的过程中，脏壁中胚层部分融合，形成双层膜的原始肠系膜，即体壁中胚层和脏壁中胚层覆盖原始肠的双层膜状结构将原始肠管固定于前后体壁。原始肠系膜将体腔分为左右两半，原始肠管在其两层中。初期直线的原始肠将肠系膜分成前后即腹侧和背侧肠系膜。肠系膜中，背侧系膜由食管下段延伸到直肠末端，位于腹腔背侧壁正中线，附着于背侧壁，移行于侧腹膜。食管胃的系膜，体褶形成时食管上段无背、腹侧系膜，中下段背侧有食管系膜出现，并以此为原基增厚，发育为纵隔，近尾侧参加横膈中央部分的形成。

        腹侧肠系膜仅存在于横膈膜的尾侧方的胃、十二指肠，位于腹正中线，初期的消化管沿着长轴的弯曲前后伸展，背侧肠系膜由腹腔背侧壁将其悬吊于腹腔中。初期，原始肠管被广范围的背侧肠系膜固定，背侧肠系膜范围渐渐变窄，主要附着在肠管，其中含有支配肠管的血管、神经。咽喉部和食管上部缺乏背侧肠系膜，食管系膜未变薄，而是分化为纵隔，但在横隔膜下，EGJ附近，食管系膜是典型的背侧系膜［10］。

2.3    食管裂孔与膈食管膜    横膈膜从横中膈、胸膜、腹膜和侧体壁4种组织发生。横中膈是膈肌的中心腱的原基，胚胎第3周末，两侧的侧中胚层在口咽膜的头侧汇合为生心区，生心区的中胚层内出现围心腔，未来发育为心包腔；第4周末，心包腔和腹腔之间形成厚的不完全的间隔。第4周，横中膈位于颈部第3、4、5体节，横中膈神经起始于第3、4、5颈神经。第6周末，胸膜、腹膜、横中膈与食管背侧系膜融合，形成原始横膈膜，将胸腔和腹腔完全分开。横中膈的正中部从食管的背侧系膜形成，而横膈膜脚由食管背侧系膜中肌芽细胞发生，故横膈膜正中部和脚部由同一个食管系膜发生［11-12］。

        在妊娠10周，横膈膜脚部与食管紧密相接，但间隙逐渐扩展。40周时，食管和横膈膜脚之间形成融合胸腔侧、腹腔侧的横膈膜筋膜的纤维状构造，即膈食管膜［13］。食管裂孔部膈食管膜的腹腔侧缘，呈白色线条状，无血管，疏松的间隙，是膈食管膜与食管之间的间隙，膈食管膜是完全包裹这个间隙的膜状构造物，由胶原纤维和弹力纤维构成的膜状组织，在裂孔处附着于膈与食管之间，对食管起固定作用。膈食管膜在腹腔侧是由贲门至腹部食管，相对较短，在胸腔侧则是由食管裂孔上行到横膈膨大处［14］。

3    贲门腺与EGJ

正常EGJ的组织学检查结果显示，食管侧复层扁平上皮黏膜固有层和胃侧黏膜固有层深部（腺窝上皮）的下方存在黏液腺即贲门腺［15］。贲门腺没有壁细胞、主细胞，仅由分泌黏液保护黏膜的贲门腺细胞构成。

        Hayward等［16］报道，胃和食管交界2 cm范围存在贲门腺，此范围为贲门腺领域。1982年，三隅厚信等［17］利用切除的EGJ标本进行病理学分析，结果显示，贲门腺存在范围分别为食管侧1 cm、胃侧2 cm。Sarbia等［18］认为，贲门腺的范围是2 cm，此范围即EGJ。Nakanixi等［19］分析131例EGJ手术病例发现，所有病例均存在胃贲门腺，95.4%（125/131）的病人食管黏膜层有贲门腺，结合部的胃侧全周可见贲门腺，长度为10.4（1.2~36.0） mm，食管侧则非全周性，而是部分性存在贲门腺，长度为4.6（0.3~22.0）mm。胃侧贲门腺中可见壁细胞，常伴有肠上皮化生，食管侧贲门腺在扁平上皮下，与胃侧贲门腺相同，不伴有腺窝上皮，仅在MUC6阳性的贲门腺中有主细胞和壁细胞混合存在。食管贲门腺与胃贲门腺连续存在较多见。

        Chandrasoma等［20］报道，小儿无贲门腺，其扁平上皮和胃底腺黏膜相接，其认为贲门腺是后天的产物，可能是导致Barrett食管的原因。但更多的研究结果认为贲门腺是出生即存在。尽管存在争议，但EGJ存在贲门腺区域已达成共识。

        1973年，西满正等［21］提出了EGJ的概念，同时指出“食管胃黏膜境界的上下2 cm以内贲门腺丰富，在生理功能、解剖、诊断和治疗方面应将其作为特殊的区域”。贲门腺是“西”分类（即Nishi分型）的重要的解剖和组织学基础。

        1993年，第12版日本《胃癌处理规约》明确了EGJ的定义，并阐述了其与贲门腺的关联［22］。所谓的贲门是食管进入胃的入口，在此领域无论是食管侧还是胃侧均有发达的贲门腺。以严谨的角度看，贲门部是指贲门腺存在的区域，但很难通过肉眼观察判定，尤其此处被癌组织侵犯时，更难以判定。因此，将食管-胃交界线上下2 cm范围的区域定为贲门部。

        在发生于EGJ区域的肿瘤中，不能忽视贲门腺由来的癌。西满正等［21］将EGJ上下1 cm以内的区域发生的结合部癌作为纯粹的贲门癌，贲门腺由来的癌是真正的食管胃结合部癌。Siewert等［23］同样认为，Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌是事实上真正的贲门癌。

4    食管胃结合部癌的分类

食管胃结合部癌的分类方法较多，包括世界卫生组织（WHO）的国际疾病肿瘤学分类（International Classification of Diseases for Oncology，ICD-O）、国际癌研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的病理学分类（5版），美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）的胃癌TNM分期系统（8版）、日本《食管癌处理规约》（12版）和《胃癌处理规约》（15版）的Nishi分型、德国Siewert分型（1987年）、京都国际共识会议的分类（2019年）。各分类系统尚未完全统一，存在的差异主要是由于EGJ的定义和区域范围设定不同所致。

4.1    日本的分类、分期的演变    第1版日本《胃癌处理规约》（1962年）规定的胃上部癌分类中包括贲门近旁的癌［24］。骑跨食管胃结合部的癌作为下段食管贲门癌，按占据部位分为3种类型：C<E、C=E、C>E，其中C代表胃上部区，E代表食管。1973年，西满正等［21］提出将“贲门癌”改用“食管胃结合部癌”的概念，将“癌的中心位于食管胃黏膜结合部上下2 cm内的癌”定义为贲门腺领域的癌。

        第2版日本《食管癌处理规约》将食管胃交界线上下2 cm区域定义为贲门部，癌的中心位于此部作为食管贲门结合部癌，确立其独立性。第10版日本《食管癌处理规约》（2008年）进一步明确规定，“食管胃结合部”为食管肌层和胃肌层的交界区域，而且肿瘤中心在食管胃结合部的上下2 cm以内，不计组织学类型，均定义为食管胃结合部癌。基于Nishi分型，进一步按照肿瘤的中心位置在食管侧、胃侧、交界线上，分为E（主要位于食管侧）、EG（偏食管侧）、E=G（横跨食管-胃）、GE（偏胃侧）、G（主要位于胃侧）。第11版日本《食管癌处理规约》（2015年）将食管划分为颈部（Ce）、胸部（Te）和腹部（Ae）。腹部食管为食管裂孔上缘至食管胃结合部，食管胃交界线的上下2 cm区域作为食管胃结合部区域。同时，还专门定义了“Barret食管腺癌”，即在食管胃结合部腺癌中，由Barret食管发生的癌，分类于Barret食管腺癌，而发生于胃黏膜的癌则按《胃癌处理规约》进行诊治。第12版日本《食管癌处理规约》（2022年）再次明确“食管胃结合部的上下2 cm为食管胃结合区域，癌的中心系肿瘤浸润最深部位，癌的中心在食管胃结合部上下2 cm以内，定义为食管胃结合部癌”。

        如前所述，第1版日本《胃癌处理规约》中，将骑跨EGJ的癌作为食管下段贲门癌。1985年，第11版日本《胃癌处理规约》中，如胃上部癌骑跨食管时用［CE］的方式记载。第12版日本《胃癌处理规约》（1993年）“以食管胃交界处为中心，胃侧2 cm、食管侧2 cm的区域为贲门部，癌的中心位于此区域定义为食管胃结合部区域癌”。食管胃结合部区域癌是以EGJ为基准设定，具有独立性。第14版日本《胃癌处理规约》（2010年）将食管肌层和胃肌层的交界线的上下2 cm部位作为EGJ，以此部位为中心的癌，不计组织学类型，称为食管胃结合部癌。2017年，第15版日本《胃癌处理规约》中沿用了上述食管胃结合部癌的定义。

        第12版日本《食管癌处理规约》（2022年）采用独立的食管胃结合部腺癌的分期，更精确地进行分类，是目前一套完全独立、完整病期分类［25］。腺癌参考胃癌分期系统，鳞癌参考食管癌分期系统［26］。 

4.2    Siewert分型    1987年，德国Siewert等［23］提出了食管胃结合部癌的概念，但其对EGJ的定义有别于日本。1998年，国际食管癌学会和国际胃癌学会确立Siewert分型为食管胃结合部癌的分类方法。SiewertⅠ型是肿瘤中心位于食管侧的1~5 cm；Siewert Ⅱ型是肿瘤中心位于结合部的食管侧1 cm、胃侧2 cm范围；Siewert Ⅲ型是肿瘤中心位于结合部2~5 cm的胃侧。Siewert Ⅱ型与Nishi分型近乎一致，但Nishi分型不计肿瘤的组织学类型，Siewert分型则是基于腺癌分期的分类。Siewert Ⅱ型在组织学上包含贲门腺癌、由胃固有腺黏膜发生的胃癌和食管腺癌。

4.3    TNM分期    第7版TNM分期系统（2010年）规定，肿瘤中心位于EGJ 5 cm以内浸润食管的腺癌为食管胃结合部癌。第8版TNM分期系统（2017年）规定，食管胃结合部癌为EGJ上下5 cm以内的腺癌，按照Siewert分型，将肿瘤中心位于食管侧1 cm、胃侧2 cm的腺癌作为Siewert Ⅱ型，分期参照食管癌［27］。关于食管胃结合部癌分期，第6版TNM分期系统中参照胃癌分期；第7版中参照食管癌分期；第8版Siewert I型、Ⅱ型参照食管癌分期，Siewert Ⅲ型参照胃癌分期。在临床实践中，更多的研究主张将位于食管侧的SiewertⅠ型参照食管癌处理，位于胃侧的Siewert Ⅲ型参照胃癌处理。贲门癌应被视为具有特殊的生物学特性的癌［28］。

4.4    ICD-O    第3版ICD-O（1999年）中，食管的交界部癌划分在食管恶性肿瘤范畴中的食管交界部病灶项目（C15.8），贲门癌则是划分在胃的恶性肿瘤范畴中的胃交界部病灶项目（C16）。2018年，ICD-O由第3版修订为3.1版，3.1版将食管胃结合部癌定义如下［29-30］：EGJ是食管终末部和胃的起始部，结合部细胞由来，骑跨EGJ的癌为食管胃结合部癌，分类在食管癌系列2B71.0；贲门癌由胃贲门部发生的腺癌，分类在胃癌系列2B72.0。

4.5    IARC的病理学分类    IARC消化系统肿瘤分类（IARC-CTDS）中食管胃结合部癌的分类是病理学处理规约的分类。食管胃结合部肿瘤作为独立的项目，区别于食管肿瘤、胃肿瘤。第4版IARC-CTDS对于EGJ的定义是食管的终末端、胃开始的点［31］。IARC-CTDS中食管胃结合部癌不包含扁平上皮癌，扁平上皮癌归类于食管癌，而腺癌属于食管结合部癌，但并没有明确食管胃结合部癌的范围。修订为第5版后，明确指出肿瘤中心位于EGJ的胃侧2 cm内的SiewertⅠ、Ⅱ型［32］。

4.6    京都国际共识会议的分类    京都国际共识会议的分类（2019年）将EGJ的近端1 cm、胃侧1 cm的范围，定义为胃食管结合区域（gastroesophageal junctional zone，GEJZ），由此区域发生的腺癌作为食管胃结合部癌［33］。该定义除了明确区别于Siewert I型食管癌、Ⅲ型胃癌外，对于Siewert Ⅱ型，由胃侧2 cm聚焦为1 cm，能够减少固有胃腺由来的胃癌的混入，以此区域定义食管胃结合部癌，是对Siewert Ⅱ型的进一步的分类，也是与Nishi分型中食管胃交界处上下2 cm作为贲门癌，上下1 cm作为狭义的结合部癌相吻合。此分类基于贲门腺的组织学分布，食管胃结合部的解剖学区域，以及食管胃结合部癌的组织发生等考量，是更严谨的分类。对于流行病学精确的统计，肿瘤的组织学发生和机制研究具有重要意义。

5    食管胃结合部癌的生物学特征

食管胃结合部癌通常分为由胃食管反流关联的Barrett食管发生的腺癌（Barrett食管癌）和H.pylori感染致萎缩性胃炎、肠上皮化生而发生的胃贲门癌 ［34-35］。

        Barret食管癌的发生基础是累及食管全周且长度≥3 cm的长节段Barrett食管（long segment Barret esophagus，LSBE）和长度<3 cm或非全周性的短节段巴雷特食管（short segment Barret esophagus，SSBE）。LSBE发生的癌不属于食管胃结合部癌范畴。Barret食管癌由SSBE发展而来的居多，主要以隆起型为主，而胃贲门癌以凹陷型多。食管胃结合部癌具有病人平均年龄大、男性占比高、小弯侧多见、早期癌（0~Ⅱc期）多、进展期隆起型多见、高分化腺癌占比>90%的特点［36］。文献报道，Siewert Ⅱ型食管胃结合部癌中，Ⅰ期病人5年生存率为85.6%，Ⅱ期为64.7%，Ⅲ期为48.2%，Ⅳ期为12.3%［37］。

        2014年，Nature杂志发表了胃癌的基因组学分类，分为4种类型：基因组稳定（genomic stability，GS）、染色体不稳定（chromosome instability，CIN）、微卫星不稳定（microsatellite Instability，MSI）、EB病毒感染［38］。GS型占20%，组织学Lauren分型以弥漫型为主，伴有高频率CDH1、RHOA突变，CLDN18-ARHGAP融合，细胞黏附通路高表达。CIN型占5%，组织学上Lauren分型多为肠型，主要分布在胃食管结合部，伴有TP53基因突变，RTK-RAS通路激活。MSI型占22%，肠型为主，高龄女性，好发于胃窦区。

        2017年，食管癌的基因组学解析结果显示，食管腺癌大部分类似CIN型胃癌。食管侧的腺癌几乎全部为CIN型（64/65例），仅1例为GS型；胃侧的腺癌和难以判定食管侧或胃侧的腺癌，70%~80%为CIN型。食管胃结合部癌CIN型占比高，其他型占比低。癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）项目报告，CIN型胃癌和食管腺癌比较，食管腺癌的DNA甲基化更加亢进［39］。

        曲妥珠单抗（Tratuzumab）治疗胃癌的劣效性试验（ToGA研究）中纳入的病例含有食管胃结合部癌［40］。食管胃结合部癌的HER2阳性率为32.3%，明显高于胃癌（21.4%）［41］。HER2是食管胃结合部癌的重要治疗靶点。对于HER2阴性的无法治愈切除的进展期、复发性胃癌或食管胃结合部癌，免疫检测点阻断剂可作为一线治疗使用［42］。

6    基于淋巴结转移特征的治疗策略

6.1    区域淋巴结的设定与变更    第8版日本《食管癌处理规约》（1992年）将食管划分成颈部食管（食管入口到胸骨上缘）、上部食管（胸骨上缘到气管分叉下缘）、中部食管（气管分叉下缘到食管胃结合部的上1/2）、下部食管（气管分叉下缘到食管胃结合部的下1/2，胸腔内食管）；腹部食管（气管分叉下缘到食管胃结合部的下1/2，腹腔内食管）。EGJ淋巴结的“站”分类如下：N1，No.1、2、3；N2，No.7、9、10、11、（110）、（111）、（4）；N3，No.108、5、6、8、（112）、（12）、（13）、（14）；N4，No.100、101、102、103、104、105、106、107、109、15、16。

        第11版日本《食管癌处理规约》（2015年）规定，腹部食管（Ae）为腹腔内食管（食管裂孔到EGJ），EGJ包含在腹部食管。淋巴结分类为：N1，No.110、1、2、3a、7、20；N2，No.111、112aoA、112pul、8a、9、11p、19；N3，No.106rec、107、108、109、11d；N4为N1~N3以外的淋巴结。淋巴结转移程度是依据转移淋巴结的解剖部位分类。

        第12版日本《食管癌处理规约》（2022年）是基于国际抗癌联盟（UICC）的分类原则，根据转移淋巴结数目分类。将EGJ区域定义为食管和胃交界处上下2 cm的部位。EGJ的区域淋巴结分布如下。纵隔：No.105、106rec、106tbL、107、108、109、110、111、112aoA、112pul。腹部：No.1、2、3a、3b、4sa、4sb、4d、5、6、7、8a、9、10、11p、11d、19、20；M1a：No.101、104、16；M1b：其他淋巴结。依据区域淋巴结转移数目，对淋巴结转移程度（N1~N3）进行分类。

        EGJ淋巴结清扫范围分类：D1，No.1、2、3a、7；D1+，No.1、2、3a、7、8a、9、11p；D2，No.1、2、3a、7、8a、9、11p、19、20、110（临床研究的食管浸润>2~4.0 cm时推荐范围）；D3，No.1、2、3a、7、8a、9、11p、19、20、105、106recL、106recR、107、108、109L、109R、110、111、112aoA、112pul（临床研究的食管浸润>4.0 cm时推荐范围）。下纵隔淋巴结No.110属于D2淋巴结清扫范围，No.111、112属于D3淋巴结清扫范围。

        下纵隔淋巴结No.110是胸部下段食管旁淋巴结，No.111是横膈上淋巴结，No.112是后纵隔淋巴结。引流横膈膜淋巴液的淋巴结（No.111）按照井上与物一［43］提出的分类方法分成4型：胸骨近旁的前方组、心包和横膈膜夹角的中央组、横膈膜脚上部的后方组、横膈膜下动脉组。食管癌规约将横膈膜下动脉组作为No.19。No.111淋巴结清扫主要是针对位于心包和横膈膜夹角的中央组以及位于横膈膜脚上部的后方组。No.112是位于胸主动脉周围的淋巴结。

6.2    胸腹部转移淋巴结分布特征    食管胃结合部壁外淋巴引流途径包括胃左动脉途径、小网膜途径、胃短动脉途径、左膈下动脉途径、胃后动脉途径、食管壁纵隔途径、膈肌途径［44］。食管胃结合部癌遵循淋巴引流途径，向纵隔和腹腔淋巴结转移。淋巴结转移频度最高的部位是腹腔内胃的区域淋巴结［45］。

        对于Nishi分型和SiewertⅡ型食管胃结合部癌纵隔淋巴结转移发生率的 Meta 分析结果显示，腺癌的上纵隔淋巴结转移发生率为0~15.8%，中纵隔淋巴结转移发生率为2%~20%，下纵隔淋巴结中No.110为3%~12%、No.111为 0、No.112为3%~13%［26］。纵隔淋巴结转移发生率分布：No.105为0~3.4%、No.106为0~20%、No.107为0~29%、No.108为0~33%、No.109为0~22%、No.110为 0.5%~78%、No.111为0~40.3%、No.112为0~45.1%。清扫淋巴结数目分别为：No.105为0、No.106为0~0.8、No.107为0~2.6、No.108为0~2.4、No.109为0~3.8、No.110为1.1~14.3、No.111为0~6.7、No.112为0~8.3。对于下纵隔淋巴结，No.110淋巴结转移发生率最高［46］。

        关于腹部转移淋巴结的分布，Yamashita等［47］开展的一项回顾性全国调查纳入符合Nishi分型的2754例食管胃结合部癌病例，其中腺癌2384例，鳞癌370例。该研究结果显示，无论组织学类型是腺癌或鳞癌，肿瘤的中心位于胃侧或食管侧，No.4sa、4sb、4d、5、6淋巴结转移发生率均<2%，5年生存率低，淋巴结清扫获益指数<2。上述研究结果表明，食管胃结合部癌（Nishi分型或SiewertⅡ型）无须为了达到淋巴结清扫目的而行全胃切除，行近端胃切除是满足根治目的的术式。

        Kurokawa等［46］报道的另一项前瞻性研究结果显示，淋巴结转移发生率>10%的有No.1（35.2%）、No.2（27.1%）、 No.3（38.0%）、No.7（23.5%）、No.9（12.3%）、No.11p（13.6%）。该研究纳入的病例中约50%行全胃切除，No.4sa、4sb、4d、5、6淋巴结转移发生率分别为4.2%、0.8%、2.2%、1.1%、1.7%。与前项回顾性研究的淋巴结转移结果相近。

6.3    下纵隔淋巴结清扫路径选择    荷兰一项比较经右侧胸腹入路与经腹食管裂孔入路手术治疗Siewert Ⅰ/Ⅱ型病人疗效的优劣性试验结果推荐，Siewert Ⅰ型适合选择经右侧胸腹入路，而Siewert Ⅱ型适合选择经腹食管裂孔入路［48］。

        日本JCOG9502试验以侵犯食管长度<3 cm的胃癌和食管胃结合部癌为对象，比较左侧胸腹联合入路（经左胸腹彻底清扫下纵隔淋巴结）与经腹食管裂孔入路的临床疗效。左侧胸腹联合入路组病人术后肺炎发生率高，体重和肺活量低，术后生活质量差。两组长期生存率差异并无统计学意义。因此，对于侵犯食管长度<3 cm的胃癌或食管胃结合部癌，推荐经腹食管裂孔入路［49］。

        对于经典模式的手术入路，侵犯食管长度>3 cm成为经胸手术的界限。经腹手术虽然切除食管长度为6~7 cm，但清扫纵隔淋巴结受限。左侧开胸入路清扫彻底，且在左下肺静脉高度，能够完成食管切除及吻合。右侧开胸可以完成食管的次全切除手术。

6.4    淋巴结清扫范围的合理选择    2014年，日本胃癌学会和日本食道学会开展“食管胃结合部癌的下纵隔淋巴结和主动脉周围淋巴结清扫效果的介入研究”，按照淋巴结转移发生率进行分类。淋巴结转移发生率>10%，强烈推荐行淋巴结清扫；5%~10%，弱推荐；<5%，不推荐行淋巴结清扫［46］。

        Category-1为No.1、2、3、7、9、11p，Category-2是No.8a、19、110，Category-3是Nos.4sa、4sb、4d、5、6。下纵隔淋巴结No.110转移发生率随着食管浸润距离的增加升高，侵犯食管距离>2 cm、>3.0 cm、>4.0 cm时，No.110分别为10.8%、20.8%、28.6%，被列为淋巴结清扫的重点部位。

        基于上述研究结果，第6版日本《胃癌治疗指南》制定了新的淋巴结清扫流程图、手术路径和胃切除范围，但在食管胃结合部癌向胃侧的侵犯距离>5 cm时，或肿瘤长径>6 cm等特殊情况时，No.4sb、4d、5、6淋巴结转移发生率则增高至10.7%~20.0%，推荐行全胃切除的淋巴结清扫模式。

7    淋巴结清扫模式的转变

下纵隔淋巴结“四角”开放清扫模式，即：合并切除贲门部膈肌脚，沿着心包、下腔静脉、左右胸膜、主动脉周围清扫［50］。对于需要清除No.111、112淋巴结及其考虑T4期存在节外转移致环周切缘阳性可能的病例，含结合部系膜完整切除是可以借鉴的技术模式。

        食管胃结合部癌微创手术正在成为主流手术模式。腹腔镜下纵隔淋巴结清扫的解剖学标志是食管背侧Moroson筋膜；腹侧横膈膜中心腱，心包囊外间隙；右侧心包下囊，右侧胸膜；左侧胸膜，头侧为下肺韧带和下肺静脉。消化道肿瘤手术技术的核心是肠系膜切除，含D2淋巴结清扫的食管胃结合部系膜完整切除有助于保证手术质量。清扫程序为开放食管裂孔，显露心包，依次清扫下纵隔背侧、下纵隔右侧、下纵隔左侧淋巴结，显露下段食管，确定吻合部位。诸多的研究结果证实，手术的安全性、近远期效果与开放手术具有同等的效果。联合应用腹腔镜、胸腔镜，扩大了纵隔内淋巴结清扫范围，以及解决了胸腔内安全吻合的难题，尤其是在高难度手术上具有优势［51-52］。

        综上可见，虽然食管胃结合部腺癌的分类系统尚未完全统一，但因其发病部位、发病因素以及临床特点，将食管胃结合部癌作为独立的肿瘤类型在世界范围内得到共识。根据食管胃结合部癌的分型制定出合理的胃切除以及淋巴结清扫范围以达到肿瘤学获益和手术安全性的目的。