北京大学研究：1990年至2019年全球疫苗覆盖率及其相关的儿童存活率估算

疫苗显著降低了传染病的发生率和致死率，对于实现可持续发展目标（SDG）具有决定性意义（该目标致力于保障各年龄段人群的健康生活，并促进其福祉）。

疫苗是公认的最具成本效益的卫生干预手段之一，这种特殊的药品通过弥合富裕与贫困群体间的健康与经济差距，在提升全球卫生公平性方面扮演着核心角色，亦成为世界各国政府与组织重点投资的公共卫生策略。

疫苗可预防疾病主要侵袭5岁以下儿童，如百日咳、麻疹及肺炎球菌病等。疫苗在阻挡这些可预防疾病的致死率攀升中的效果已获充分验证。

历经数十载的协同努力，全球疫苗接种率已攀升至较高水平，尤其是三剂白喉-破伤风-百日咳（DTP3）疫苗与一剂麻疹疫苗的接种。然而，常规免疫服务在近年遭遇挑战，特别是COVID-19大流行带来的全球性冲击，以及疫苗犹豫现象的持续存在，成为了前所未有的接种阻碍。

各机构报告了因疫苗接种而避免的死亡人数。世界卫生组织（WHO）估算，疫苗每年可预防350至500万人死于白喉、破伤风、百日咳、流感及麻疹等疾病。联合国儿童基金会（UNICEF）报告指出，疫苗每年可使200万至300万儿童免受传染病之苦。

自2000年以来，在全球疫苗免疫联盟（Gavi）的鼎力支持下，逾10亿儿童接受了全面的常规免疫接种。据估算，这些免疫接种有助于预防未来超过1,700万人的死亡。根据Gavi的2023年标准，若国家最近的人均国民总收入低于或等于1730美元，则有资格获得Gavi的支持。2023年，共54个国家获得了Gavi的支持。然而，由于数据限制，准确估算疫苗对观察到的5岁以下儿童死亡率随时间下降的累积影响颇具挑战；同时，接种多种疫苗的复杂性；以及抗原特异性估计模型数量的不断增加，亦增加了评估难度。此外，鉴于儿童不可能因不同病原体而多次死亡，因此亟需能够同时评估多种疫苗对儿童死亡率影响的方法。

本研究旨在量化1990至2019年204个国家和地区儿童死亡率降低与常规免疫接种之间的关系，涵盖以下疫苗：

DTP3；

一剂麻疹疫苗；

完整剂次轮状病毒疫苗；

三剂b型流感嗜血杆菌（Hib3）疫苗；三剂肺炎球菌结合疫苗（PCV3）；

三剂乙型肝炎疫苗；

三剂脊髓灰质炎疫苗（脊髓灰质炎疫苗）；

一剂卡氏杆菌（BCG）疫苗。

上述8种儿童疫苗的选择主要基于全球建议与目标疾病。多数选用的疫苗均为世卫组织推荐用于常规免疫的。此方法确保了研究聚焦于对儿童健康有益的疫苗。这些疫苗还针对导致全球儿童死亡率显著的疾病。此外，DTP疫苗常作为识别未接种任何疫苗儿童（即所谓的零剂量儿童）的指标，并且是全球接种最为广泛的疫苗。研究计算了1990年至2019年期间204个国家和地区中与这些疫苗相关的5岁以下儿童死亡人数及百分比的减少，同时特别关注了目前或曾经获得Gavi支持的73个国家。

doi:10.2471/BLT.23.290129

使用全球疾病负担研究中的儿童死亡率和疫苗覆盖率数据。我们使用了改进的儿童生存框架，并应用了一个混合效应回归模型来估计与8种疫苗接种相关的5岁以下儿童死亡人数的减少情况。

图1.儿童生存分析图

HIV：人类免疫缺陷病毒

BCG：卡介苗；BMI：体重指数；EPP：估计和预测包；GBD：全球疾病负担；GDP：国内生产总值；HIV：人类免疫缺陷病毒；1$：国际美元；PM：颗粒物；SD：标准差。

评估显示，1990-2019年，四种儿童疫苗（DTP3、麻疹、轮状病毒和Hib3疫苗）与全球204个国家和地区死亡人数减少86.9人明显相关（95%CI：57.2至132.4）万人，即全球（95%CI：14.0至32.3）每1000名活产死亡人数下降至21.2名（表1）。与没有疫苗的反事实情况相比，这一数字减少了24.2%（95%CI：19.8至28.9）。

表1. 1990-2019年全球疫苗相关5岁以下儿童死亡率下降

CI：置信区间；TTP3：白喉-破伤风-百日咳疫苗三剂；Hib3：b型流感嗜血杆菌疫苗三剂。

a与没有疫苗的情况相比。

注：与疫苗相关的死亡减少百分比=（与疫苗相关的死亡人数减少/未接种疫苗的估计死亡人数）x 100。每1000名活产5岁以下儿童死亡率的下降=（与疫苗相关的死亡人数减少/活产人数）x 1000。

印度、中国、埃塞俄比亚、巴基斯坦和孟加拉国等人口大国（按减少幅度顺序排列）疫苗相关5岁以下儿童死亡绝对减少幅度最大；芬兰、摩纳哥、匈牙利、百慕大和斯洛伐克等国家或地区（按减少规模顺序排列）疫苗覆盖率高的国家，与疫苗相关的死亡人数下降比例最高。相比之下，索马里、乍得、南苏丹、阿富汗和赤道几内亚等疫苗覆盖率较低的国家（按削减规模顺序排列）的削减比例最低（图2和图3）。

图2 1990年至2019年，与四种疫苗相关的5岁以下儿童死亡人数估计绝对减少

注：估计数基于1990年至2019年204个国家和地区的数据，比较了没有疫苗的情况。四种疫苗分别是白喉-破伤风-百日咳疫苗三剂、b型流感嗜血杆菌疫苗三剂、麻疹疫苗一剂和轮状病毒疫苗。

图3 1990年至2019年，接种四种疫苗后5岁以下儿童死亡的估计百分比下降

注：估计数基于1990年至2019年204个国家和地区的数据，比较了没有疫苗的情况。四种疫苗分别是白喉-破伤风-百日咳疫苗三剂、b型流感嗜血杆菌疫苗三剂、麻疹疫苗一剂和轮状病毒疫苗。

与长期使用的疫苗（DTP和麻疹疫苗）相关的5岁以下儿童死亡率下降呈稳步下降趋势，而轮状病毒和Hib疫苗等新疫苗与减少5岁以下儿童死亡率的相关性则呈上升趋势（在线储存库）。

在主要估计模型中，当每种疫苗单独纳入回归分析时，在不考虑其他疫苗或变量的情况下，所有八种疫苗均与5岁以下儿童的死亡率呈自然对数负相关，且具有统计显著性（表2）。而当所有八种疫苗同时纳入回归模型而不包含任何控制变量时，各疫苗系数的绝对值均有所下降，其中PCV3和BCG疫苗与死亡率减少的相关性不再显著。进一步地，当所有八种疫苗与九个控制变量同时纳入估计模型时，疫苗系数的绝对值进一步降低。

表2 1990- 2019年5岁以下儿童死亡混合效应线性回归模型中的估计系数

BCG：卡氏杆菌；CI：置信区间；TTP3：白喉-破伤风-百日咳疫苗三剂；Hib3：b型流感嗜血杆菌疫苗三剂；HIV：人类免疫缺陷病毒；NA：不适用；PM：颗粒物；US$：美元。

a我们为每种疫苗构建了单独的模型。

除PCV3和BCG疫苗外，脊髓灰质炎和乙型肝炎疫苗与死亡率下降的相关性也变得不再显著。最终，仅有四种疫苗（TTP3、麻疹、轮状病毒和Hib3疫苗）仍保持统计学显著性。

与九个对照变量的关联与研究人员的预期一致（表2）。儿童体重不足、危机事件、下呼吸道感染抗生素、儿童HIV死亡率、妇女教育、落后的分配收入和设施内分娩覆盖率都与5岁以下儿童的死亡明显相关。空气污染和育龄妇女体重不足与儿童死亡率无明显相关。

在Gavi支持的73个国家中，疫苗与2000年至2019年间减少了45.4万（95%CI：29.8至69.2）万人死亡有关，其中DTP3疫苗的死亡人数最多（52.2%）。大多数儿童死亡率的下降（84.2%，95% CI：83.0至85.1）与低收入和中等收入国家接种的疫苗有关，因为这些国家中的大多数自2000年以来都获得了全球疫苗免疫联盟的支持（图4）。

图4.1990-2019年，在有和没有Gavi支持的国家和地区，使用四种疫苗导致5岁以下儿童死亡人数估计减少

Gavi：Gavi，疫苗联盟。

注：估计值基于1990年至2019年204个国家和地区的数据，比较了没有疫苗的情况。四种疫苗分别是白喉-破伤风-百日咳疫苗三剂、b型流感嗜血杆菌疫苗三剂、麻疹疫苗一剂和轮状病毒疫苗。

1990年至2019年所有时间段，DTP3疫苗与5岁以下儿童死亡率的减少显著相关。相比之下，麻疹疫苗仅与1990-1999年十年间5岁以下儿童死亡率下降有关。三十年来，与TTP3和麻疹疫苗相关的死亡绝对减少略有下降。轮状病毒和Hib等较新的疫苗在2000年后与死亡率下降有关。

婴儿死亡的回归结果与5岁以下儿童死亡的回归结果相似。四种疫苗使婴儿死亡人数总计减少了45.2万（95%CI：29.0至70.5），即婴儿死亡率下降了11.0%（95%CI：7.1至17.2）。麻疹疫苗与婴儿死亡率下降幅度最大相关（11.3%）。从2000年至2019年，在Gavi资助的73个国家中，这四种疫苗成功预防了2,390万婴儿死亡（95%CI：15.2至37.3）。在线数据库还提供了群体免疫情景分析的详细结果。即使在剔除所有统计上不显著的变量后（详见在线仓库），回归分析的结果依然保持了其稳健性。

36个高收入国家的PCV3估计系数具有统计学意义（-0.081，95%CI：-0.111至-0.052）并且大于轮状病毒的系数（-0.059，95%CI：-0.092至-0.027）和Hib3（-0.029，95%CI：-0.057至-0.002）疫苗。

在1990年至2019年期间，白喉-破伤风-百日咳（DTP）、麻疹、轮状病毒和乙型流感嗜血杆菌疫苗的接种显著减少了全球5岁以下儿童的死亡人数，估计减少了8,690万人（95%CI：57.2至132.4）。与未接种疫苗的情况相比，这一减少表明死亡人数降低了24.2%（95%CI：19.8至28.9）。具体而言，DTP和麻疹疫苗分别避免了4,670万人（95%CI：30.0至72.7）和3,790万人（95%CI：25.4至56.8）的死亡。

在疫苗接种相关的儿童死亡率总降幅中，84.2%（95%CI：83.0至85.1）发生在全球疫苗免疫联盟支持的73个国家，这些国家在2000至2019年期间估计减少了4,540万人（95%CI：29.8至69.2）的死亡。与这四种疫苗接种相关的死亡人数减少幅度最大的国家依次为印度、中国、埃塞俄比亚、巴基斯坦和孟加拉国。

自1990年至2019年，疫苗接种与5岁以下儿童死亡率的显著下降紧密相关。这一显著变化主要体现在Gavi支持的国家，得益于疫苗覆盖率的迅速提升，这些国家中疫苗可预防疾病的高死亡率得以缓解。历史悠久的疫苗（如白喉和麻疹疫苗），依旧在持续有效地预防儿童死亡。

2000年以来，轮状病毒、Hib和PCV疫苗对减少5岁以下儿童死亡的贡献日益显著。研究模型预测，若1990年至2019年间DT 3、麻疹、轮状病毒和Hib3疫苗的全球覆盖率平均下降10%，将分别导致4.7（95%CI：3.0至7.3）、3.8（95%CI：2.5至5.7）、0.2（95%CI：0.1至0.2）和0.07（95%CI：0.06至0.09）岁以下儿童的死亡人数增加100万。

本研究的结果与先前研究相符，但对避免死亡的估计略低，这可能归因于同时考虑了竞争风险因素。例如，当纳入所有八种疫苗时，疫苗覆盖率的绝对下降可能导致特定疫苗覆盖率与五岁以下儿童死亡之间关系的双变量估计因重复计算而被高估。疫苗影响建模联盟估计，三种疫苗（麻疹、轮状病毒和Hib3）避免了3,070万5岁以下儿童的死亡，而我们的研究中相同疫苗与97个低收入和中等收入国家减少了2,360万人的死亡相关（98个国家之一不具可比性）。

在2018年的一项研究中，估计2000年至2015年间，Hib3疫苗已避免了全球120万5岁以下儿童死亡，而我们的估计是避免了约104万人死亡。同样，另一项研究估计麻疹、2011年至2020年间，轮状病毒和Hib3疫苗在Gavi支持的73个国家避免了约1,250万人死亡，而我们的数字是1,030万人。这些差异可能源于这三项研究中使用了不同的数据源、假设和模型。

对1990年至2019年间204个国家和地区进行的主要回归模型中，四种疫苗（PCV3、脊髓灰质炎、BCG和B3型肝炎）与5岁以下儿童的死亡没有显著相关。并非PCV疫苗无效，而是受到了两个主要因素影响。首先，PCV的高成本使得提高全球疫苗接种率变得困难，特别是在没有得到Gavi支持的国家。其次，PCV于2000年在美国首次获得许可，而促进该疫苗在全球推广的肺炎球菌高级市场承诺直到2009年才开始。因此，在我们30年模型涵盖的大部分时间里，PCV疫苗的影响可能很小。

近年来，人们观察到PCV的有效性主要在高收入环境中有所提高。脊髓灰质炎、BCG和乙型肝炎疫苗与死亡率的显著减少无关，这可能是由于潜在的疾病患病率、发病率或感染后死亡时间。例如，自2017年以来，脊髓灰质炎病毒仅在阿富汗和巴基斯坦这两个国家流行。因此，在世界大部分地区，脊髓灰质炎病毒几乎不存在定期传播，因此接种脊髓灰质炎疫苗与儿童死亡率无关。相反，脊髓灰质炎疫苗的作用是防止该疾病在已经根除脊髓灰质炎的国家复发。结核病和乙型肝炎分别是BCG和乙型肝炎疫苗的目标，主要导致成人死亡。

局限性：

①GBD研究采用了系统性的方法来收集5岁以下儿童和婴儿死亡、疫苗覆盖率和其他重要控制变量的数据，但它可能没有捕获所有可用数据。

②使用生态和跨国数据库进行因果推理时可能会出现一些未观察到的混淆。混合效应模型可能无法完全考虑所有可能的偏差，从而导致模型中潜在的内生性。

③许多疫苗还通过预防严重但非致命的疾病发作来显著影响儿童发病率和家庭卫生支出。因此，我们的估计并不完全代表提高疫苗覆盖率的更广泛好处。最后，由于疫苗覆盖率和协变量的未来趋势存在不确定性，特别是在COVID-19大流行造成破坏的背景下，预测疫苗的未来影响在我们的历史估计模型中是不可行的。

这项研究揭示，三十年来儿童死亡率的显著下降，很大程度上得益于全球常规免疫覆盖率的提升。这一趋势在Gavi支持的国家中尤为显著。

五岁以下儿童死亡率的大幅降低主要归功于疫苗接种。即便儿童死亡率的影响因素错综复杂且相互交织，疫苗接种仍是当之无愧的高度优先事项，且能带来显著的投资回报。维持常规免疫计划的高覆盖率，包括DTP和麻疹等长期使用的疫苗，以及增加轮状病毒、Hib和PCV疫苗的供应，对于实现2030年免疫议程和可持续发展目标3.2（即终结新生儿和5岁以下儿童的可预防死亡）具有关键意义。