LAG-3（ympocyte activation gene-3， 淋巴细胞激活基因 3）
该靶点的抗体药物将来有可能成为重要的抗肿瘤药物。根据公开数据显示，目前全球大概有70多款LAG-3药物在研，涉及的癌种包括乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌等实体肿瘤，以及血液肿瘤。目前以LAG-3为靶点的药物形式主要有三种：LAG-3单抗、与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗固定剂量复方制剂及融合蛋白。
（1）Relatlimab
2022年3月FDA批准Opdualag（relatlimab+nivolumab, LAG-3+PD-1）固定剂量复方组合的上市申请，用于治疗成人和12岁以上青少年（体重≥40kg）的不可手术切除或转移性黑色素瘤。Relatlimab是一种抗LAG-3的全人源IgG4单克隆抗体，主要与抗PD-1单抗Nivolumab联用治疗多种实体瘤。Relatlimab成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后，全球批准的第3类免疫检查点抑制剂，也是全球首款获批用于临床的靶向LAG-3药物。其获批主要基于RELATIVITY-047研究。
RELATIVITY-047（CA224-047）是一项随机、双盲、Ⅱ/Ⅲ期研究，用于评估R elatlimab 联合Nivolumab相较于Nivolumab单药治疗既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者。试验主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点是总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)。研究供纳入了714 例患者，按 1:1 的比例随机接受Relatlimab（160 mg）+Nivolumab（480 mg）vs Nivolumab（480 mg）进行静脉输注，每4周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。
结果显示：Relatlimab+Nivolumab固定剂量复方组合和Nivolumab单药的无进展生存期(PFS)分别为10.12 vs 4.63个月，HR=0.75; 95% CI: 0.62-0.92, p=0.0055）。
本项开放标签、非随机、平行队列分配的I期临床试验，研究共纳入了98名肿瘤患者，包括：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤和皮肤鳞状细胞癌。旨在评估Fianlimab联合西米普利单抗在包括晚期黑色素瘤在内的各种恶性肿瘤中的安全性和有效性。研究主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、安全性和药代动力学（PK）。
研究共分为16个队列，其中不可切除的、局部晚期（Ⅲ期）或转移性（IV期）黑色素瘤患者被纳入4个扩展队列（队列6、7、15和16），队列7患者既往接受过抗PD-1治疗，队列16患者既往接受过新辅助/辅助全身治疗。患者接受Fianlimab（1600mg）联合Cemiplimab（350mg，Q3W）治疗，持续长达51周。
结果显示：既往未接受过抗PD-1治疗的队列6和队列15患者ORR分别为63%（95%CI：46-77）和63%（95%CI：46-77），完全缓解（CR）率分别为15%和13%，部分缓解（PR）率分别为48%和50%；既往接受过任何新辅助/辅助治疗的队列16患者ORR为56%（95%CI：31-79），CR率为6%，PR率为50%；既往未接受过晚期抗PD-1治疗的三个队列（98例）患者ORR为61.2%，CR率为12%，PR率为49%，中位PFS为13.3个月（95%CI：7.5-无法评估[NE]）。中位随访12.6个月时三个队列均未达到中位DOR。
亚组分析，在基线LDH＞正常水平的32例患者中，ORR为53%（95%CI：35-71），中位DOR未达到，中位PFS为11.5个月（95%CI：3.7-NE）。在基线伴肝转移的20例患者中，ORR为40%（95%CI：19.1-63.9），中位DOR为9个月（95%CI：2.8-NE），中位PFS为2.8个月（95%CI：1.2-11.8）。在接受抗PD-1辅助治疗（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）的13例患者中，ORR为61.5%（95%CI：32-86），中位DOR未达到，中位PFS为12个月（95%CI：1-NE）。
既往接受过抗PD-1治疗的队列7患者ORR为13.3%（95%CI：1.7-40.5），中位随访时间为8个月（IQR，1-28），中位DOR未达到，中位PFS为1.5个月（95%CI：1.3-7.7）。
制性毒性，且展现出良好的抗肿瘤活性。
Toripalimab 联用在不可切除和转移性黑色素瘤患者中的临床治疗效果（NCT04640545），截至2022年8月，该试验纳入79名患者，观察到患者总体 ORR为 23.6%，疾病控制率（DCR）为58.2%。初步的结果显示LBL007和 Toripalimab 联合治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的耐受性良好，疗效可观，并且在未接受过抗PD-1/PD-L1治疗的肢端黑色素瘤患者中有更高的疾病控制率。
该研究是一项在中国进行的开放标签、单臂、多中心、剂量递增/扩展的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，纳入的瘤种包括但不限于鼻咽癌、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌，主要考察安全性、耐受性、临床Ⅱ期推荐剂量以及探究药物代谢动力学和初步疗效。
截至2023年12月01日，临床数据显示，在未经免疫治疗的鼻咽癌患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为33.3%、75.0%，无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，目前中位无进展生存期（mPFS）为11.9个月，已显示出获益趋势。研究结果表明，LBL-007联合特瑞普利单抗安全性和耐受性良好，在既往接受过或未接受过抗PD-(L)1治疗的晚期鼻咽癌患者中显示出令人鼓舞的初步疗效。
（二）双克隆抗体
有Tebotelimab（曾用名：MGD013），FS118 以及CB213 等，其中Tebotelimab已进入Ⅲ期临床试验。
中，MGD013显示出很好的安全性和耐受性，并且ORR为64.7%，经治疗后患者血清中IFN-γ水平显著升高，T 细胞活性显著增强。
2023年10月《自然》子刊Nature Medicine发表了一项关于Tebotelimab的Ⅰ期临床试验结果。
该研究是一项I期剂量递增和多队列肿瘤扩展临床试验（NCT03219268），旨在评估Tebotelimab的安全性和抗肿瘤活性。主要终点是Tebotelimab单药或与Margetuximab联合用药的安全性和最大耐受剂量。次要终点是Tebotelimab的药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤活性。
从2017年8月23日至2021年5月12日，共有353名患者接受了单药剂量递增队列（n = 53）、单药扩增队列（n = 216）以及与Margetuximab联合治疗队列（n = 84）。截至2021年12月1日，共有341名患者由于疾病进展中止了治疗；13名患者仍在接受治疗（4名患者接受Tebotelimab单药治疗，9名患者接受联合治疗）。患者的中位年龄为61岁，曾接受过两种治疗，28%的患者（99/353）曾接受过免疫检查点抑制剂治疗。该研究进一步探索了Tebotelimab联合Margetuximab在84例HER2+复发性/难治性晚期实体瘤患者的安全性和初步临床有效性。大多数患者（69%）曾接受过HER2靶向治疗并出现疾病进展，17%的患者曾接受过检查点免疫疗法。在Tebotelimab与Margetuximab联合疗法的总体耐受性良好，其安全性与Tebotelimab单药疗法一致，腹泻是最常见的TRAE，全部为1级或2级。最常见的特别关注不良事件（AESIs）（至少有两名患者发生）是输液相关反应（IRRs）、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和皮疹。初步药效学评价显示，有62%（44例/72例）患者观察到肿瘤负荷减轻。Tebotelimab联合Margetuximab在各类 HER2+的晚期耐药肿瘤患者中ORR可达30%，比单药使用组高 2 -3 倍。该试验进一步拓展了免疫检查点靶向药物联合应用的思路和肿瘤治疗策略。
Efti药理机制（图片来源：Immutep官网）
2024年7月13日欧洲肿瘤学会虚拟全体会议宣布其LAG-3融合蛋白疗法Eftilagimod alpha（Efti）在TACTI-003（KEYNOTE-PNC-34）临床2b期试验B队列的积极结果。
TACTI-003研究是一项进行中的2b期研究，其中，A队列部分包含PD-L1阳性（CPS≥1）肿瘤患者，B队列则包含PD-L1阴性（CPS＜1）肿瘤患者。
TACTI-003研究是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱb期临床研究，研究纳入了31名患者复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），其肿瘤位于下咽（3%）、喉（32%）、口腔（29%）和口咽（36%），旨在评估Efti与Keytruda联合用于复发或转移性HNSCC患者一线治疗的作用。入组患者每两周或三周一次的皮下注射Eftilagimod（30 mg）和每六周一次的静脉注射pembrolizumab（400 mg），治疗周期最长可达24个月。
研究结果显示，对于PD-L1 CPS＜1的患者，联合治疗组客观反应率（ORR）为35.5%，疾病控制率（DCR）达到了58.1%，其中包括近10%的患者实现了完全缓解。这种反应在不同人乳头瘤病毒（HPV）状态的患者中均可观察到。与既往临床研究对比显示：HNSCC患者在接受PD-1靶向单药治疗时的ORR为5.4%，DCR为32.4%，显示Efti与Keytruda联合疗法具有相对显著的优势。
此外，2023年10月公布Efti联合Keytruda、卡铂/培美曲塞一线治疗转移性或晚期非鳞状NSCLC，总缓解率为71.4%，值得注意的是多数患者肿瘤属于PD-L1低或阴性达。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会上公布AIPAC-003临床2/3期试验的部分结果显示，Efti与紫杉醇联合治疗的转移性乳腺癌患者的总缓解率为50%，疾病控制率为100%，且未观察到患者出现剂量限制性毒性。
目前全球在研LAG-3靶向疗法的热门的癌种包括淋巴瘤、食管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌/胃食管交界处癌、肝癌、头颈部鳞状细胞癌等。
最近肿瘤细胞治疗领域的好消息太多了，多年无瘤生存的案例越来越多，肿瘤医院紧追世界前沿，特成立了细胞治疗中心和院士工作站，涵盖了几乎所有种类的先进的免费的细胞治疗项目例如til细胞、cart细胞、car-nk细胞、tcrt细胞、溶瘤病毒等，请大家帮忙转发和分享给更多的人，让更多的人尽早获益！需要咨询或参加这些更先进一代的、免费的细胞治疗、免疫治疗、靶向治疗、ADC类靶向化疗等的可以随时来复旦大学附属肿瘤医院邱立新医生门诊(挂号方式见文末)或线上咨询(见文末或者好大夫在线、微医、春雨医生等咨询)！
出诊时间：
邱立新医生门诊挂号操作指南
复旦大学附属肿瘤医院官方微信公众号挂号流程：微信搜索：复旦大学附属肿瘤医院，关注官方微信公众号。
鼓励优先选择浦东院区，停车方便和就医流程更方便
TIL细胞疗法国外售价51.5万美金，国内尚有少量免费的临床项目名额，肿瘤完全消失已近3年
肿瘤学习资料之多、更新之快，想不想一分钟内就随心所欲地查到想要的最新资料？想不想有个一站式的、集成化的平台，让肿瘤医生或患者需要的工具都有？想不想几秒钟就定位到厚厚一本肿瘤指南中你最想要的那段内容？想不想再智能化一点直接帮你定好方案或智能化推送你想要的药物或者先进的免费的临床试验项目？肿瘤领域的ChatGPT诞生了（点击链接进入和免费使用）！肿瘤领域ChatGPT。大家帮忙多提点改进建议，小程序里面还缺哪些资料或你想要的功能？众人拾柴火焰高！欢迎大家把你收藏的资料分享给我们整合进小程序里面，让大家更方便！一旦改进建议或资料被采纳，会有超级大红包奖励，请点击肿瘤领域ChatGPT
分享出去，让更多病友看到
