【条件优化】以苯硫酚和TMSCF2Br为起始原料，加入Cu盐和配体，能观察到二氟卡宾对S-Cu键的插入反应，主要产物为双重插入产物[PhS(CF2)2Cu]和三重插入产物[PhS(CF2)3Cu]。通过对铜盐、溶剂和当量等因素的调控，能以65%的收率选择性得到双重插入产物[PhS(CF2)2Cu]。
【中间体氟谱表征】PhSCF2CF2Cu在溶液中以两种形式存在：(phen)CuCF2CF2SPh和[(phen)2Cu][Cu(CF2CF2SPh)2]，其存在可以通过氟谱位移确定。
【碘代芳烃偶联反应】PhSCF2CF2Cu和碘代芳烃的偶联反应效率很高，底物范围十分广，并且能用于复杂生物活性分子的后期修饰当中。
【其他二氟卡宾试剂考察】在标准反应条件下，作者也考察了其他二氟卡宾试剂对S-Cu键的插入反应， TMSCF2Br表现最佳。
【机理研究】二氟卡宾对S-Cu键的插入反应可能有两种模式：①二氟卡宾先二聚得到四氟乙烯，随后S-Cu物种对四氟乙烯迁移插入；②二氟卡宾对S-Cu键逐次插入。机理实验表明更可能是逐次插入历程。
【总结】中科院上海有机所胡金波研究员课题组在前期二氟卡宾对C-Cu键可控插入反应的基础上，实现可对S-Cu键的双重插入反应，可用于四氟乙基类分子的合成当中，为相关高价值分子的合成提供了新的思路。
参考文献：Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202400839
反应类型：TMSCF2Br作为一种高效的氟烷基化试剂，可以实现各类底物的氟烷基引入。
偕二氟环丙烷（烯）化：Chem. Commun., 2011, 47, 2411-2413
氰二氟甲基硅合成：J. Org. Chem. 2012, 77, 13, 5850–5855
O-, S-, N-,和P二氟甲基化：Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52(47), 12390-12394
酮偕二氟同系化：Org. Lett. 2015, 17, 3, 760–763
吡啶α位二氟甲基化：Org. Lett. 2021, 23, 17, 6977–6981
五氟环丙基醚合成：Org. Lett. 2022, 24, 20, 3589–3593
除二氟（亚）甲基化外，TMSCF2Br还可用于偕二氟烯烃、四氟乙基、氟代酰胺等含氟化合物的高效合成。
合成应用：医药研究
TMSCF2Br作为二氟卡宾试剂的引发条件温和，且反应兼容性好，故被广泛用于各类含氟分子的合成当中。
1、嘧啶酮类3CL蛋白酶抑制剂
SARS-CoV-2主蛋白酶（3CL蛋白酶）被认为是治疗包括COVID-19在内的多种冠状病毒疾病的重要靶点，南京明德新药研发有限公司开发了一类吡啶酮或嘧啶酮衍生物，具有较好的抗病毒活性。其关键化合物的合成涉及到TMSCF2Br参与的偕二氟烯基化反应，TMSCF2Br在偕二氟烯基化反应中相对其他含氟试剂表现更好。
WO 2023/155830 Al
2、诺华开发了一类吡啶酮类抗病毒活性分子，其二氟环丙烷中间体的合成便使用到了TMSCF2Br。
WO 2023/002443 Al
3、广东东阳光药业设计合成了一系列二氟甲氧基取代的ROR γ t抑制剂，在相关癌症、炎症或自身免疫疾病等方面有潜在应用。在较温和条件下，以TMSCF2Br为二氟卡宾试剂，能高效制备二氟甲氧基取代的关键中间体，随后水解再酰胺化即可得到系列化合物。
CN 113072538 A
往期精彩回顾
欢迎加入EOC化学微信群QQ群（备注加群）
