代表性化学家
3D-Shaped scaffolds
三维骨架在药物分子中主要作为苯环的生物电子等排体，能改善其溶解性和生物利用度并降低生物毒性。相关的研究得到了学术界和工业界的广泛关注。
对于三维sp3生物电子等排体，其骨架和靶点蛋白的空间匹配程度十分重要；此外，若是芳环和蛋白之间存在相互作用，则将其用三维骨架取代无法提高活性。
将γ分泌酶抑制剂BMS-708,163的氟苯基骨架用双环[1. 1. 1]戊烷骨架代替，其药物活性得到了显著增强。
目前，对位取代苯环生物电子等排体的研究比较多，而邻位和对位异构体的研究较少。关于ortho-和meta-生物电子等排体的研究目前十分火热，近期有多篇顶刊报导。
ortho-和meta-生物电子等排体的常见结构:
J. Med. Chem. 2021,64, 14046–14128;
Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 2839–2849;
J. Med. Chem. 2012, 55, 3414−3424.
螺浆烷
[1. 1. 1]螺浆烷参与的各类反应合成双环[1. 1. 1]戊烷。
Chem. Sci., 2020,11,4895-4903;
https://en.wikipedia.org/wiki/Propellane
螺浆烷的“上氟”反应
2019年，Pavel K. Mykhailiuk团队以TMSCF3作为二氟卡宾试剂，实现了二氟取代Bicyclo[1.1.1]pentanes的合成。2020年，Xiaoshen Ma使用TMSO2CF2SO2F作为二氟卡宾试剂也实现了类似的反应。
2022年，Pavel K. Mykhailiuk团队以基于溴氟卡宾[2+1]环加成和脱溴反应，实现了单氟取代Bicyclo[1.1.1]pentanes的合成。
J. Org. Chem. 2019, 84,15106–15117;
Angew. Chem.Int. Ed. 2022, 61, e202205103;
Eur. J. Org. Chem. 2020, 4581–4605.
3D多环金属试剂
双环 [1.1.0]丁烷C-H键的酸性介于烯烃和炔烃之间，其与烷基锂的酸碱反应比较明显，基于此可以制备双环[1.1.0]丁基锂试剂。
双环 （氮杂）[1.1.0]基金属试剂的制备方法。目前，这类金属试剂基于其较好的亲核性已被广泛用于各类多环骨架分子的合成当中。
Chem. Eur. J., 2023, 29, e202300008
3D多环骨架的研究十分火热，许多研究成果都发表在Nature、Science和Nat. Chem.等期刊上，下面对一些代表性的工作进行介绍。
张力释放的胺化反应
2016年，Baran课题组基于螺浆烷分子C-C单键的高反应性，实现了张力释放的胺化反应。
胺代双环戊烷：
胺杂环丁胺：
Science 2016, 351, 241-246
铜催化合成双环戊烷
2020年，Macmillan课题组报道了铜催化螺浆烷的三组分偶联反应。
基于该反应合成的Leflunomide具有更好的新陈代谢稳定性。
Nature 2020, 580, 220–226
硼代双环戊烷的合成
2022年，Gary A. Molander课题组实现了螺浆烷的自由基烷基化硼化双官能团化反应。
2023年，Hartwig课题组报道了Ir催化双环[1.1.1]戊烷和(杂) [2.1.1]己烷的C-H键硼化反应，具有很好的选择性。
2021年，Tian Qin课题组基于1,2-硼迁移反应实现了多类硼取代双环骨架的构建。
Nat. Chem. 2022, 14, 1068–1077;
Nat. Chem. 2021, 13, 950-955;
Nat. Chem. 2023, 15, 685-693.
[2π+2σ]光环化反应
2022年，Glorius教授课题组基于双环[1.1.0]丁烷和杂环烯烃的分子间[2π+2σ]光环化反应实现了双环[2.1.1]己烷的合成。
Nature 2022, 605, 477-482
[3.1.1]螺浆烷与间位等排体
2022年，Anderson课题组合成了[3.1.1]螺浆烷，并基于此实现了各类双环[3.1.1]庚烷的构建。双环[3.1.1]庚烷可作为间位取代苯环的生物电子等排体。
Nature 2022, 611, 721–726.
取代立方烷
2023年，MacMillan课题组发展了一种制备1,3-取代和1,2-取代立方烷砌块的新方法，并将其用于C-N, C-C(sp2), C-C(sp3)和C-CF3偶联反应当中。该方法路线简便，且能避免立方烷异构化为环辛二烯副反应。
Nature 2023, 618, 513-518.
双环[2.1.1]骨架
2023年，David J. Procter课题组基于SmI2催化的烯烃插入反应实现了双环[2.1.1]骨架的构建。
Nat. Chem. 2023,15,535-541.
氧杂[2.1.1]己烷
2023年，Mykhailiuk团队以[2+2]光环化反应为合成发展了一种构建氧杂[2.1.1]己烷的新方法，该方法为邻位取代苯环生物电子等排体提供了新的思路。
Nat. Chem. (2023) 10.1038/s41557-023-01222-0
总结：本文对三维多环骨架分子的合成及在药物领域的应用进行了一个简单的整理，可以看出该领域的研究十分火热，在学术界和工业界都引起了广泛的关注，近几年在Nature、Science和Nat. Chem.上发表了十余篇研究论文，感兴趣的读者可以仔细阅读原文。由于多环骨架结构上的多样性，其化学上的发展空间仍然很大，另外其性质相关的研究如药物开发（电子等排体）和材料设计（如全氟立方烷）等也有独特之处。
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