TMSCF2Br:高效的二氟卡宾试剂

文摘   教育   2024-02-20 08:45   德国  
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TMSCF2Br最早的文献报道可以追溯到1987年,Ingo Ruppert等人从(Et2N)3P、CF2Br2和TMSCl出发制备得到了TMSCF2Br(Journal of Organometallic Chemistry1987329(3), 313-318)。不久Detlef Geffken等人对其脱溴氢化反应制备TMSCF2H进行了研究(Journal of Organometallic Chemistry1990381(3), 315-320),但其作为二氟甲基化试剂的早期研究较少。直到2010年,上海有机所的胡金波研究员课题组将其作为二氟卡宾试剂实现了烯烃和炔烃的偕二氟环丙烷(烯)化反应,其相关研究逐渐得到了重视。

反应类型:TMSCF2Br作为一种高效的氟烷基化试剂,可以实现各类底物的氟烷基引入。

偕二氟环丙烷(烯)化:Chem. Commun., 201147, 2411-2413

氰二氟甲基硅合成:J. Org. Chem. 201277, 13, 5850–5855

O-, S-, N-,和P二氟甲基化:Angew. Chem. Int. Ed., 201352(47), 12390-12394

酮偕二氟同系化:Org. Lett. 201517, 3, 760–763

吡啶α位二氟甲基化:Org. Lett. 202123, 17, 6977–6981

五氟环丙基醚合成:Org. Lett. 202224, 20, 3589–3593

除二氟(亚)甲基化外,TMSCF2Br还可用于偕二氟烯烃、四氟乙基、氟代酰胺等含氟化合物的高效合成。


合成应用:医药研究

TMSCF2Br作为二氟卡宾试剂的引发条件温和,且反应兼容性好,故被广泛用于各类含氟分子的合成当中。

1、嘧啶酮类3CL蛋白酶抑制剂

SARS-CoV-2主蛋白酶(3CL蛋白酶)被认为是治疗包括COVID-19在内的多种冠状病毒疾病的重要靶点,南京明德新药研发有限公司开发了一类吡啶酮或嘧啶酮衍生物,具有较好的抗病毒活性。其关键化合物的合成涉及到TMSCF2Br参与的偕二氟烯基化反应,TMSCF2Br在偕二氟烯基化反应中相对其他含氟试剂表现更好。

WO 2023/155830 Al

2、诺华开发了一类吡啶酮类抗病毒活性分子,其二氟环丙烷中间体的合成便使用到了TMSCF2Br。

WO 2023/002443 Al

3、广东东阳光药业设计合成了一系列二氟甲氧基取代的ROR γ t抑制剂,在相关癌症、炎症或自身免疫疾病等方面有潜在应用。在较温和条件下,以TMSCF2Br为二氟卡宾试剂,能高效制备二氟甲氧基取代的关键中间体,随后水解再酰胺化即可得到系列化合物。


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