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铁催化剂具有来源广、廉价易得、低毒等优点，逐渐成为有机化学的研究热点，尤其在工艺放大方面铁催化应用范围十分广。本文参考自Angew上的一篇综述，Iron-Catalyzed Cross-Couplings in theSynthesis of Pharmaceuticals: In Pursuit of Sustainability。
金属催化剂在有机合成中起着重要作用，但目前发展的催化剂很多都是贵金属，价格昂贵，而且毒性大，限制了其大规模应用。铁催化剂具有廉价易得、环境友好、低毒等优点，在绿色有机合成中应用前景广阔，使得铁催化逐渐成为有机化学的研究热点之一，近年来，铁催化在C-C、C-N、C-S、C-O键偶联反应中取得了重要突破，并且被应用在许多药物分子的大规模合成当中，本文将对铁催化剂在药物合成中的应用进行介绍。
铁催化剂是少有的能做公斤级偶联反应的金属催化剂之一，可以用于工艺放大之中。下表对这类反应进行了总结，目前用的最多的铁催化剂是Fe(acac)3；配体NMP最常用，TMEDA、NHC、PR3也较为常见。
2012年，Ranbaxy的Tewari等人报道了铁催化的氯代烯烃与芳基格氏试剂偶联反应，在催化量Fe(acac)3/NMP配体作用下，可以做到6.92 kg，产率为61%，随后氢化，能以91%的收率得到盐酸西那卡塞片。
环丙基取代氮杂环是一种十分重要的药物合成砌块，2013年，BMS的Risatti等人报道了Fe(acac)3催化的2-氯吡啶与环丙基格氏试剂的偶联反应，与类似钯催化的Suzuki偶联相比，铁催化剂更廉价低毒，并且环丙基格氏试剂比环丙基硼酸酯成本更低。
烷基取代哌啶是AZD6564的重要结构单元，AstraZeneca的Sorensen等人报道了Fe(acac)3催化的氯代吡啶与新戊基格氏试剂的偶联反应，随后经催化氢化等不在可以公斤级制备AZD6564，一种潜在的抗纤溶药。
2016年，Merck的Mullens等人报道了Fe(acac)3催化烯丁基格氏试剂与氯代氮杂环的偶联反应，该反应中C-Br键不受影响，选择性与C-Cl键偶联，可以做到2.87 kg，产率73%。
Sanofi的Weiberth等人报道了类似的反应，实现了Fe(acac)3催化的氯代杂环与丙基格氏试剂的偶联反应，反应不需要加入NMP配体，可用于制备Syk抑制剂。
2015，Reddy实验室的Gangula等人报道了Fe(acac)3催化的烯基氯代物与烷基格氏试剂的偶联反应，可以做到55 kg。
Arena公司的Montalban等人在合成APD334的过程中发现了Fe(acac)3催化的烷基溴代物和芳基溴代物的偶联反应。
Chimie ParisTech的Cahiez等人报道了Fe(acac)3催化的烯基磷酸酯和烷基格氏试剂偶联反应。
铁催化的交叉偶联反应在药物化学中也扮演着十分重要的角色，可以对药物结构进行多样化的修饰。2009年，Acadia药业的Olsson等人使用Fe(acac)3催化的交叉偶联反应合成了多种CB1反向激动剂，丙基和环己基格氏试剂可以偶联，但芳基格氏试剂在该体系中会发生自偶联，铁催化芳基格氏试剂自偶联反应的问题目前仍不能很好的解决。
铁催化偶联反应也可用于复杂分子的后期烷基化修饰，2010年，Green Cross Corporation的Lee等人完成了氯代芳烃与乙基格氏试剂的偶联反应，高效制备了SGLT2抑制剂。
2017年，BMS的Donnell等人利用铁催化偶联反应完成的复杂分子的后期甲基化修饰，合成了抗癌药物。
总结：从以上实例可以看出：① Fe(acac)3/NMP催化体系最为常用；②铁催化交叉偶联反应主要用于Csp2偶联；③ 烯基卤代物比芳基卤代物反应更高效；④ 很多反应都需要缓慢滴加；⑤ NMP的作用尚不明确，其与催化剂的比例需要调控。
参考文献：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201800364
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