有机平面手性二茂铁化合物在医药、材料和催化等领域有广泛的应用，然而其可控不对称合成仍是较大挑战。近日，中国科学院上海有机化学研究所游书力课题组利用预官能团化和动力学拆分相结合的策略实现了平面手性茂金属化合物不对称合成，为1,2和1,3-二取代及多取代茂类化合物的不对称合成提供了新思路。该进展发表在Nature Synthesis上，题目为Kinetic resolution of planar chiral metallocenes using Rh-catalysed enantioselective C–H arylation。
【基础知识】
平面手性的命名规则：二茂铁同一茂环上带有两个不同的取代基，将该茂环放在靠近观察者的位置，如果取代基按优先级从大到小排列后其顺序为顺时针方向则为Rp构型，反之，若为逆时针方向则为Sp构型。（参考文献：Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385; J. Am. Chem. Soc. 1970,92, 5389; Top. Stereochem. 1983, 14, 183.）![]()
图1 平面手性的命名规则
动力学拆分(kinetic resolution，KR)：是利用反应速度差异拆分外消旋化合物的方法。动力学拆分的原理如图2所示，外消旋混合物中，对映体AS和AR与手性试剂cat*反应，由于反应速度不同（如图2中kS >> kR），反应速度快的对映体优先完成反应得到手性产物C，剩下反应速度慢的对映体AR则基本不发生转化，经分离纯化便可以得到对映体AR和手性产物C。手性试剂的选择性因数(selectivity factor) s = kS/kR，是判断其动力学拆分能力的参数。（参考文献：Top. Stereochem. 1988, 18, 249; Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5.）![]()
图2 动力学拆分的基本原理
【背景介绍】
平面手性分子在不对称催化、生物医学和材料科学中均具有非常广泛的应用，特别是其已经作为高效催化剂或配体广泛应用在不对称催化中（图3a）。因此，开发高效引入平面手性的方法受到化学家们的广泛关注。过渡金属催化的不对称碳氢键官能团化反应在过去几十年中取得了巨大的发展，为光学活性分子的合成提供了一种高原子和步骤经济的方法。值得注意的是，利用不对称碳氢键官能团化的方法已经实现了多种平面手性1, 2-二取代茂金属（图3b）。【存在的挑战】
到目前为止，每种催化体系均只能引入特定官能团，目前仍然缺乏非常普适性的催化体系来实现各类官能团的引入。与此同时，由于平面手性1, 3-二取代茂金属的高效合成方法缺乏，限制了相关的应用研究（图3c）。
中国科学院上海有机化学研究所游书力课题组长期从事平面手性茂金属化合物的合成研究（Acc. Chem. Res. 2017, 50, 351; Trends Chem.2020, 2, 737.）。最近，他们通过在茂金属的2-位或者3-位预先引入一系列官能团，结合动力学拆分的策略实现了一系列1, 2-二取代、1, 3-二取代以及多取代平面手性茂金属的不对称合成（图3d）。反应不仅条件温和、选择性好，而且能够兼容各类官能团。![]()
图3 平面手性茂金属化合物的不对称合成
【实验部分】
作者通过合理的底物设计，经过系统筛选，确定反应的最优条件：使用乙烯基氯化铑与TADDOL衍生的手性单膦配体作催化剂，叔丁醇锂作为碱，THF作为溶剂可以取得优秀的s值控制。可以在非常温和条件下实现平面手性茂金属化合物的合成，并取得不错的s值控制。在确定了最优的反应条件后，对不同底物进行普适性考察（图4）。首先对一系列1, 2-二取代的茂金属化合物进行考察。无论吡啶二茂铁或者吡啶二茂钌的2-位带有各类烷基、烯基以及芳基取代基，该反应均可以很好地兼容。另外，将各类杂原子如硅、硫、氟原子引入2-位时，反应依然可以取得不错的结果。![]()
图4 1, 2-二取代茂金属的代表性底物
作者同时尝试了一系列1, 3-二取代二茂铁底物（图5），在吡啶二茂铁的3-位连有三甲基硅基时，在标准反应条件下，反应可以给出非常好的s值控制和优秀的区域选择性控制。3-位为芳基时，反应的s值略有下降。同时一系列取代的吡啶导向基以及各类芳基溴化物也可以很好地兼容该反应，但当芳基溴化物的对位连有吸电子取代基时，反应的s值会略有下降。![]()
图5 1, 3-二取代二茂铁的代表性底物
另外，作者也将反应放大至2.0 mmol，反应依然可以取得与小反应相当的结果。所获得的平面手性二茂铁化合物，可以应用于新型平面手性N, P-配体的合成，这些配体又可以应用于不对称烯丙基取代和不对称[3+2]环加成反应。作者也进行了动力学实验，分别将(Rp)-1a和(Sp)-1a投入到标准反应中对其进行速率检测，发现(Rp)-1a与(Sp)-1a速率之比为195，这与实验计算出的s值（207）相吻合。
【总结】
作者采用预装官能团与动力学拆分相结合的策略实现了一系列平面手性茂金属的高效合成。使用乙烯基氯化铑和手性单膦配体作为催化体系，可以实现各类预装的 1, 2-或1, 3-二取代茂金属的动力学拆分。以优秀的收率和对映选择性得到芳基化产物并回收起始材料，反应的s值高达618。同时经过简单转化可以合成一系列平面手性配体并将其应用在不对称催化反应中。这种高效合成平面手性茂金属化合物的方法将有利于进一步开发基于茂金属骨架的手性配体、催化剂和手性材料。该方法为合成平面手性1, 2-二取代以及1, 3-二取代化合物提供了新的途径。
参考文献：
Kinetic resolution of planar chiral metallocenes using Rh-catalysed enantioselective C–H arylation
Chen-Xu Liu, Fangnuo Zhao, Zuolijun Feng, Quannan Wang, Qing Gu, Shu-Li You*
Nat. Synth. 2022, DOI: 10.1038/s44160-022-00177-3
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