双环[1.1.1]戊烷（bicyclo[1.1.1]pentane）具有独特的三维立体结构，并且可作为苯环和叔丁基的电子等排体，还能调控分子的理化性质和生理活性，这使得其在药物研发中具有十分重要的价值。相对生物医药，小分子药物由于其靶点作用的非专一性毒性风险更大，数据统计表明，苯环的存在会导致小分子药物毒性的增加（注：只是统计数据相对值，苯环在很多药物分子中是必须存在的）。NovoNordisk等人在1996年首次将双环[1.1.1]戊烷(BCP)结构引入MGluR1拮抗剂，BCP引入药物分子中可以极大地提高其水溶性和代谢稳定性。许多药物公司也将这类骨架用于药物分子的设计当中，部分药物取得了成功。
[1.1.1]Propellane（螺桨烷）是最简单的螺桨烷分子，该分子由三个三元环共用一根碳碳单键，具有十分大的张力能，其共用单键具有部分烯烃和双自由基的特征。该分子稳定性比较差，在114℃即可自发异构化（半衰期5分钟）。然而令人惊奇的是，该分子在室温下能稳定存在，而其张力更小的[2.2.2]propellane在室温下的半衰期为1h。[1.1.1]Propellane是在分子中引入双环[1.1.1]戊烷骨架最为重要的原料。
[1.1.1]Propellane在1982年由K.Wiberg和F.Walker 首次合成，但需要使用溴单质和叔丁基锂。Szeimies等人后来发展了一种更简便的合成方法，从烯烃出发，二溴卡宾环丙烷化，最后甲基化处理即可制备[1.1.1]Propellane。
1、二氯卡宾对双环[1.1.0]丁烷发生环加成反应，随后发生脱卤反应。
2、[1.1.1]Propellane和各种自由基反应
3、[1.1.1]Propellane和各种金属试剂反应
4、从[1.1.1]Propellane出发制备关键中间体，随后衍生化
5、格氏试剂和[1.1.1]Propellane反应制备含有双环[1.1.1]戊烷骨架的格氏试剂，随后发生偶联反应。
6、三乙基硼引发的卤代烃和[1.1.1]Propellane自由基反应
7、[1.1.1]Propellane硅硼化反应
8、Rh催化的C-H键卡宾插入反应
9、最近，普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组报道了一种构建双环[1.1.1]戊烷骨架的新方法，该成果发表在最新的Nature上。题目为“Copper-mediated synthesis of drug-like bicyclopentanes”，DOI：10.1038/s41586-020-2060-z。相对其他方法，该方法具有特别广的底物范围，可用于许多药物分子的合成当中。该反应设计思路为：烷基自由基对[1.1.1]Propellane自由基加成，得到新的自由基，随后与铜试剂发生单电子转移，最后还原消除实现[1.1.1]Propellane的双官能团化反应。
总结：本文对双环[1.1.1]戊烷骨架类化合物的性质及反应进行了初步总结，这类三维骨架在药物分子上的应用已经初步体现出来，未来有可能会成为研究热点。目前这类骨架的构建还是离不开[1.1.1]Propellane，但[1.1.1]Propellane制备分离比较麻烦。或许可以像氟化学一样，可以设计各种双环[1.1.1]戊烷基化试剂，实现自由基型、亲核型和亲电型双环[1.1.1]戊烷基化反应。
注:双环戊烷骨架的研究最近比较火热，本文仅包括部分内容。
参考文献：
本文主要参考综述：10.1055/s-0037-1610314
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