C-F键活化是最近几年比较热门的一个研究方向，一方面能加深对C-F键自身性质的理解，另外也为相关功能分子的合成提供了新的方法。C-F键构建和活化都有相应的学术和应用价值，C-F键活化在某些特定环境中具有独特的合成价值，但很多时候C-F键断裂后氟原子并没有保留在分子骨架中，而是以氟盐的形式废弃掉，未免有点可惜。因此，C-F键断裂重组反应的研究意义至关重要，同时包含C-F键断裂和构建两个过程，氟原子得到再次利用，原子经济性好，而且往往能发现一些有意思的反应和机理。本文主要介绍最近几年几篇代表性的研究工作，包括四篇JACS和两篇Angew。
2021年，大阪大学Yoshihiro Nishimoto和Makoto Yasuda等人以BF3/Et2O作为催化剂，在温和条件下实现了首例C-F键对一碳单元的插入反应。![]()
该反应机理主要包括四个过程：①BF3活化C-F键断裂；②碳正离子对重氮酯的加成；③氮气离去；④C-F键重组。![]()
参考文献： J. Am.
Chem. Soc. 2021, 143, 20616−20621
2023年，浙江师范大学张祖骁教授课题组通过自由基-极性交叉策略，实现了首例烯烃对缺电子芳烃苄位碳氟键的插入反应。在该反应中，三氟甲苯首先通过接受激发态的光催化剂的电子，离去氟负离子产生芳基二氟甲基自由基；随后对烯烃自由基加成，再经历单电子氧化过程生成碳正离子，光催化剂重生；最后，氟负离子作为亲核试剂进攻碳正离子，重构碳氟键，实现碳碳双键对苄位碳氟键的选择性插入反应。![]()
值得注意的是，该方法能用于诸多生物活性分子的后期官能团化当中。![]()
参考文献：Angew.
Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202215062
2023年，英国纽卡斯尔大学M. N. Hopkinson课题组发现C(sp3)
-F键在氢键给体（六氟异丙醇）活化下，能够实现对α-氟代苯乙烯的插入反应得到二氟化合物。该反应无需外加氟源，反应条件温和，具有较好的原子经济性。![]()
传统反应大多使用Lewis 酸活化C(sp3)
-F键，但由于生成的氟络合物反应活性较低，一般很难继续参与反应实现氟原子再利用。Hopkinson等人的工作妙在使用氢键给体六氟异丙醇去活化C-F键，而产生的H-Bonded fluoride仍具有较好的亲核性，能继续参与反应实现C-F键重组。![]()
下图为条件优化表，除HFIP外，t-BufOH和BF3/OEt2也表现出了较好的活化能力，反应选择性和产率相对差点。而使用Sc(OTf)3作为活化试剂，得到的是脱氟副产物。![]()
底物拓展：苄氟和炔丙基氟代物都表现出了较好的反应活性，产率中等到优秀。但缺电子苄氟反应性较差，炔丙基氟代物仲碳类底物表现较差。这些都好理解，和碳正离子稳定性相关。![]()
参考文献：Angew.Chem. Int. Ed. 2023, e202302860
2020年，日本大阪大学Mamoru Tobisu课题组采用膦催化策略实现了首例酰氟C-F键对炔烃的插入反应，该反应中五配位膦化合物是关键中间体。![]()
该反应机理涉及到P(III)/P(V)催化循环：①三配位膦对炔烃加成生成四配位鏻盐；②四配位鏻盐对酰氟C-F键插入得到五配位膦；③五配位膦发生形式上的还原消除反应得到模板产物并完成催化循环。![]()
参考文献：J.
Am. Chem. Soc. 2020, 142, 41, 17323–17328
2023年，加拿大约克大学的Christine M. Le和Tao
Zeng等人报道胺酰氟在BF3/Et2O催化下能与分子内的三键发生分子内环化反应，实现炔烃对C-F键的插入反应。该反应对于芳环稠合的底物和非芳香底物具有不同的Z/E选择性，能用于一些药物分子的修饰当中。![]()
条件优化：具有四氟硼酸根（BF4-）的催化剂都表现较好，但BF3/Et2O作为催化剂几乎定量转变为目标产物，并且E/Z选择性很好。使用BBr3和BCl3，会得到少量的溴代和氯代产物。
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底物拓展：反应底物范围较广，产率和选择性整体较好。
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机理研究：DFT计算表明该反应可能经历以下几个过程：BF3配位、环化、氟转移到炔烃上、硼攫氟、异构化和BF3解离。
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参考文献：J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 11012–11018
2022年，德国明斯特大学Armido Studer 课题组通过NHC/光氧化还原协同催化实现了苯并呋喃的去芳构化C-F键插入反应，该反应涉及到自由基/自由基阳离子交叉偶联历程。![]()
参考文献：J.
Am. Chem. Soc. 2022, 144, 7072–7079
C-F键重组反应兼具C-F键构建和官能团化两个过程，原子经济性好，最近相关的工作大都发在了较好的期刊上。本文介绍了卡宾、碳碳双键、碳碳三键和呋喃等对C-F键的插入反应，主要有路易斯酸活化和单电子还原两种策略，这和C-F键的基本性质息息相关。从这几篇文章也能大概看出该领域未来的发展趋势，期待。右侧二维码为微信群（备注加群），欢迎大家加入群一起讨论有机合成化学。
