【双环[1.1.1]戊烷】双环[1.1.1]戊烷（bicyclo[1.1.1]pentane, BCP）具有独特的三维立体结构，可作为苯环和叔丁基的电子等排体，在药物研发中具有十分重要的价值。如将Avagacestat分子中的氟苯用双环[1.1.1]戊烷代替，修饰后的分子的溶解性和代谢稳定性得到了提升。从几何结构来看，双环[1.1.1]戊烷所连取代基的角度为180o，恰好对应苯环的对位取代，因此在含对位取代苯的药物分子中具有较好的应用。然而，间位二取代苯骨架也广泛存在于药物分子中，若想用类似的全C-sp3骨架代替苯环，需设计新结构使空间改变最小。目前报道的策略主要有引入杂原子或在BCP骨架上引入取代基，然而这类分子和间二取代苯在空间上的构型匹配性还是稍差。
【[3.1.1]庚烷化合物】牛津大学的Edward A. Anderson课题组报道了一种双环[3.1.1]庚烷化合物的制备和活性研究，其关键是合成 [3.1.1]螺浆烷。Propellane（螺桨烷）三个三元环共用一根碳碳单键，具有十分大的张力能，其共用单键具有部分烯烃和双自由基的特征。从[3.1.1]螺浆烷出发通过自由基反应能够制备一系列双环[3.1.1]庚烷化合物。相对广泛研究的双环[1.1.1]戊烷骨架，双环[3.1.1]庚烷的角度约为119o和间二取代苯十分接近。
【 [3.1.1]螺浆烷的合成】从商业化易得的3出发经Kulinkovich 环丙烷化随后上Ms可以生成4，再在TiCl4作用下开环得到烯丙基氯代物，双键和二溴卡宾反应生成二溴环丙烷化合物5，最后在苯基锂作用下生成目标产物 [3.1.1]螺浆烷1。[3.1.1]螺浆烷稳定性较好，溶解在丁醚中能在-20 oC下保存数月。
【[3.1.1]螺浆烷的反应研究】作者对[3.1.1]螺浆烷的反应性进行了细致研究，首先对其反应性进行了DFT计算。计算表明[3.1.1]螺浆烷更容易发生自由基加成反应，其共用C-C键活性较高。在Et3B或Ir(ppy)3作用下可以实现C-I 键对[3.1.1]螺浆烷的加成（下图b）。他们使用Macmillan教授课题组发展的光催化方法，也实现了类似的三组分反应合成了一系列含氮双环[3.1.1]庚烷化合物（下图c）。苯硫酚或硫醇也能对其共用C-C键自由基加成生成含硫双环[3.1.1]庚烷化合物（下图d）。
【合成应用】基于自由基加成反应作者得到了一系列含C-I键的双环[3.1.1]庚烷化合物，这为其衍生化提供了空间。碘代双环[3.1.1]庚烷能在铁催化下和格氏试剂发生偶联反应，也能在丁基锂作用下和亲电试剂反应。作者合成了很多生物活性分子，并对其空间结构和生物活性进行了细致研究。
【总结】Edward A. Anderson教授课题组设计合成了一种[3.1.1]螺浆烷，该[3.1.1]螺浆烷的反应性和[1.1.1]螺浆烷十分相似，能用于一系列双环[3.1.1]庚烷化合物的合成当中。双环[3.1.1]庚烷化合物在药物分子中能取代间二取代苯，有望用于新药开发当中。
参考文献：Frank, N. et al. Synthesis of meta-substituted arene bioisosteres from [3.1.1]propellane. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05290-z (2022).
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