急性危重疾病中的固有免疫反应（上）

    背景:固有免疫的激活是急性危重疾病(ACI)期间宿主防御的第一道防线，旨在控制损伤并避免组织损伤。固有免疫的异常激活也可能参与危重疾病期间器官衰竭的发生。本综述旨在概述危重疾病固有免疫领域的最新进展，并考虑未来潜在的治疗策略。

    正文:了解支持调节免疫反应的治疗策略的基本生物学概念对于决策至关重要。我们将开发固有免疫反应的多个方面，特别是其细胞方面及其与其他防御机制的相互作用。我们将首先描述固有免疫反应启动的病理生理机制及其在ACI期间的含义。然后我们将开发由多个效应器介导的固有免疫的放大。我们的综述将主要关注骨髓和淋巴细胞效应器，它们是参与固有免疫介导的器官衰竭的主要参与者。第三，我们将从宿主防御的全局角度讨论固有免疫反应的相互作用和整合，从而考虑通过免疫血栓形成、免疫代谢和通过训练有素的免疫进行长期重编程与非免疫细胞的相互作用。本综述的最后一部分将重点关注儿童和老年人群免疫反应的特殊性。

    结论:最近对固有免疫反应的理解将免疫整合到宿主反应的高度动态的全局视野中。更好地了解所涉及的机制及其组织区室化可以描述个体免疫特征，并最终有一天开发出个体化的从实验室到临床的免疫调节方法作为辅助复苏策略。

关键词:固有免疫、免疫血栓形成、免疫衰老、训练免疫、急性危重症

    在急性危重疾病(ACI)期间，从脓毒症到创伤，固有免疫会立即被触发。激活固有免疫不仅旨在消除病原体，还可以避免组织损伤并减轻潜在有害的不受调节的炎症。虽然固有反应是患者生存的基石，但异常激活可能参与器官衰竭的发生。

    本叙述性综述旨在为非专业受众提供ACI相关固有免疫反应领域的最新相关发现。免疫学是一个快速发展的科学领域，知识和技术的进步推动了许多医学领域的重大治疗进展，但在重症监护方面尚未取得进展。尽管如此，作为临床试验的一部分，重症监护医生现在使用多种疗法来调节炎症反应，并且大部分入住ICU的患者接受免疫调节剂或免疫抑制治疗。这样，强化治疗师需要了解支持新的个性化策略的基本概念。

    因此，我们将描述ACI期间固有免疫反应激活的普遍存在的器官特异性病理生理机制，重点关注骨髓和淋巴细胞效应器。此外，还将通过免疫血栓免疫代谢和训练免疫来考虑固有免疫与其他宿主防御系统的相互作用和整合。还将讨论儿童和老年人免疫反应的特殊性。在每个部分中，我们将首先描述涉及固有免疫激活的已知或推定的分子和细胞机制。

    固有免疫反应的启动需要通过进化上保守的信号来识别攻击。在ACI期间，准确识别这些信号对于识别危险并阻止其传播至关重要。

    炎症通常是由于免疫细胞暴露于病原体相关分子模式(PAMP)引起的，这些模式是微生物表达的保守基序。损伤相关分子模式(DAMP)主要以炎症过程中产生的坏死细胞残留物为代表，包括在创伤或烧伤中观察到的非感染性攻击，也可以触发免疫反应。

    PAMP在结构上具有多样性，并且对各种病原体组表现出相对特异性(例如革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)或真菌的甘露聚糖抗原)。因此，通过固有免疫细胞识别保守的致病基序能够建立针对入侵病原体的初始特异性水平。因此，根据所识别的病原体的性质，观察到免疫细胞的差异激活，例如，病毒模式的细胞识别导致I型干扰素合成的局部诱导，其次是细胞毒性T淋巴细胞克隆的激活、增殖和分化。在次级淋巴器官中。

    因此，DAMP是所谓“无菌炎症”的引发剂，并在机制上导致炎症级联反应的引发，其方式与PAMP类似(但不是系统性冗余)。DAMP包含多种分子，从细胞内区室到细胞外成分。来自细胞内的典型DAMP是DNA结合蛋白HMGB1，来自应激/受损细胞的DNA、ATP、RNA和线粒体成分是已知的DAMP，一旦释放出其生理室，就能促进炎症反应。“警报素”一词有时也用来指代这些来自细胞内的内源性分子，还包括具有类似作用的特定分子，如HMGB1、IL-33、S100、热休克蛋白。细胞外基质成分，如透明质酸或硫酸乙酰肝素也是经典的DAMP，在组织损伤期间通过基质降解释放。DAMP在ACI中受到高度关注，因为它们与常见的病理生理机制相关:缺血再灌注机制、组织损伤(创伤)。此外，与危重患者释放的DAMP的联系与不良预后相关。

    固有免疫的体液部分包括识别PAMP和DAMP的可溶性识别分子(PRM)。PRM特别包括五聚蛋白家族，该家族由具有共享结构域的蛋白质组成，并由组织成盘状多聚体结构的单体构建。该家族的一个决定性特征是位于C端的205个氨基酸的保守序列，称为五聚蛋白结构域。根据蛋白质序列的总长度，五聚蛋白家族可分为两个亚组:短五聚蛋白和长五聚蛋白。短五聚蛋白包括C反应蛋白(CRP，也称为五聚蛋白1或PTX1)和血清淀粉样蛋白P成分(SAP，也称为五聚蛋白2或PTX2)等蛋白质，而长五聚蛋白包括神经元五聚蛋白1(NPTX1)等蛋白质,神经元五聚蛋白2(NPTX2),神经元五聚蛋白受体(NPTXR)、五聚蛋白3(PTX3)和五聚蛋白4(PTX4)。大量研究揭示了五聚蛋白家族某些成员所发挥的具体作用。值得注意的是，CRP和SAP因其在人体免疫系统中的调节功能而得到认可，包括防御病原体，这与它们附着于各种细菌、真菌和病毒的能力有关，从而增强针对这些病原体的固有免疫反应。此外，五聚蛋白与凋亡细胞内的磷脂和某些核核糖核蛋白结合，促进其非炎症清除。C反应蛋白、SAP和PTX3与多种补体分子结合，从而增强其识别能力，并通过与FcγR相互作用促进微生物和凋亡细胞的吞噬作用。五聚蛋白盘状结构的两侧似乎表现出上述功能的互补特征。这一点在CRP中得到了显着的体现，其一侧参与经典补体途径的激活，从而促进吞噬作用，而另一侧则与细菌细胞壁磷酸胆碱相互作用，从而导致病原体清除。

    PAMP和DAMP不仅可以被组织驻留免疫细胞(肥大细胞、巨噬细胞和组织树突状细胞-tDCs)识别，还可以被表达模式识别受体(PRR)的上皮细胞和内皮细胞识别。一旦被激活，这些细胞就会释放炎症介质(促炎细胞因子、脂质衍生物......)，激活内皮细胞并启动炎症反应的血管阶段。

    PRR可以与多种抗原模式相互作用，包括LPS、肽聚糖、病毒RNA或细菌DNA。它们的定位(在细胞或内体膜上、在细胞质中或分泌中)通常与发现已识别病原体的细胞区室相符。

    虽然PRR在启动和放大免疫反应方面发挥着关键作用，这对于早期识别和控制攻击行为至关重要，但它们也可能转变为失调反应，随后通过细胞和组织损伤导致器官衰竭。

    膜PRR，称为Toll样受体(TLR)，通过NF-kB依赖性信号级联(调节编码促炎分子或激活适应性反应所必需的共刺激分子的基因)诱导细胞激活。这些受体具有各种配体，包括肽、碳水化合物、脂质、DNA和RNA。在免疫初级效应器中观察到几种类型的TLR

    类似中性粒细胞的反应，包括TLR1、−2、−3、−4、−5、−6、−8和−10，它们中的每一个都识别不同的配体。这些TLR的参与有助于通过各种机制(例如TRIF途径)启动固有免疫反应，参与TLR3和4激活后I型干扰素和促炎介质的产生。这种固有反应的启动继而刺激固有免疫细胞分泌细胞因子并增强吞噬作用。

    像Dectin-1这样的C型凝集素受体(CLR)是主要的PRR，这意味着它们会诱导对已知病原体的吞噬作用。Dectin-1通过真菌β-葡聚糖抗原识别参与真菌的内化和杀伤。

    核苷酸结合寡聚结构域(NOD)1和NOD2是位于细胞溶胶中的其他PRR，与肽聚糖相关分子相互作用。它们属于NOD样受体(NLR)大家族。NOD2的配体刺激会触发中性粒细胞分泌IL-8。细胞质NLR的激活也会导致细胞激活(促炎细胞因子IL-1的合成)。

    这种广泛的PRR允许对威胁的性质进行具体识别，并且在细胞水平上，来自PAMP和DAMP的多个信号被集成和调节，以产生严格调节的效应器响应。这些不同的途径有助于根据炎症反应的起源观察到的概况的多样性。最近的研究强调，患者的表型主要取决于最初攻击的来源。有趣的是，除了PRR识别外源配体与内源配体之外，许多免疫细胞和屏障细胞还可以在细胞外和细胞内水平感知有害/应激环境。这主要是由称为“炎症组”的胞质多蛋白复合物，尤其是NLRP3炎症体完成的。一旦组装并激活，NLRP3炎症小体会导致caspase1激活，从而产生成熟的IL-1β，但也会导致坏死性凋亡(一种炎症性死亡细胞)。因此，最初的损伤引起的重要细胞扰动可能导致炎症死亡，局部持续炎症信号。鉴于在过去几十年中发现了其他炎症细胞死亡，有人提出炎症和炎症细胞死亡可能在最初的损伤后在器官中自我延续，从而导致器官衰竭。

    对危险信号的识别会导致免疫细胞从骨髓快速动员到损伤部位。免疫激活的目的是同时限制组织侵袭并启动炎症消退(图1)。

图1固有免疫反应。固有免疫反应的特点是促炎症(红色，图顶部)和抗炎(绿色，图底部)反应。促炎症反应可导致细胞损伤形成DAMP，而DAMP本身会触发炎症途径。抗炎反应可诱发免疫麻痹，导致继发感染。这种宿主反应的平衡、其持续时间和强度取决于多种因素:一方面是攻击类型，另一方面是宿主因素(遗传、免疫状态、病史、年龄......)。C1补体1、DAMP危险相关分子模式、DHA二十二碳六烯酸、EPA二十碳五烯酸、IL白细胞介素、NETosis释放NET、中性粒细胞胞外陷阱、PAMP病原体相关分子模式、PLA2磷脂酶2、ROS活性氧、TLRToll样受体、TNF肿瘤坏死因子

    本节重点了解骨髓和淋巴激活和功能障碍，以及通过针对固有免疫细胞的创新疗法对临床医生的潜在影响。最近发表的一篇评论彻底描述了固有免疫的体液部分，因此这里不再评论。