急性危重疾病中的固有免疫反应（下）

床试验未能证明 ACI 期间抗凝和抗炎治疗的益处，特别是在脓毒性休克中。更好地理解先天免疫细胞和非免疫效应子之间的相互作用为开发靶向疗法(即靶向 NETs)提供了新的希望。NETs 的致病性在动物模型中没有得到很好的证明。此外，在一个相关的小鼠肺水肿模型中，NETs与组织损伤有关。抗组蛋白抗体的施用阻止了肺部病变的扩展。在小鼠急性肺损伤的另一种模型中，DNase 和中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂也减轻了肺损伤。

   训练性的免疫力定义了由表观遗传重编程编排的先天免疫记忆。这个概念包括基因表达和细胞生理学的变化，但不包括永久性的遗传变化，例如表观遗传修饰。这些化学变化，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 RNA 相关沉默，可以在不改变潜在基因组的情况下影响基因表达。这些修饰会对基因表达产生广泛的影响，包括基因激活或抑制，从而调节免疫反应。

   直到最近，人们还普遍认为训练和记忆能力是适应性免疫的标志。然而，一些发现对这一模式提出了挑战。

   事实上，已经有研究表明，接触病原体可以通过先天免疫细胞的功能重编程来调节长期免疫反应。这一假设的依据是，卡介苗疫苗接种竟然导致白色念珠菌壁对 β-1,3-D-葡聚糖的长期反应增加。这种现象是由组蛋白乙酰化和甲基化的特异性和持续变化介导的。这些发现确定了获得性和持续性免疫反应改变，称为先天免疫记忆，包括对再刺激的反应增加(称为训练免疫)或免疫反应降低(称为免疫耐受)。最后，应该指出的是，这种现象可能直接与先天免疫细胞及其前体有关，它们可能潜在地传递这些免疫记忆的改变

   根据实验数据，已经描述了许多免疫训练的诱导剂。因此，在ACI中，这些不同的因素可能会改变攻击反应的表型。因此，我们可以提到前面描述的白色念珠菌和卡介苗，也可以提到结核分枝杆菌]、HIV和HBV等病毒源，恶性疟原虫或白喉/破伤风/脊髓灰质炎/百日咳联合疫苗。 非感染因素对免疫训练的潜在影响也很有趣，如饮食、体育锻炼或昼夜节律。

   这些不同因素影响长期免疫反应的途径已被广泛研究。几种代谢途径的激活，包括糖酵解、氧化磷酸化和脂质代谢，起着重要作用。这些机制产生许多介质，这些介质在先天免疫记忆中参与的染色质修饰中发挥作用。

    从临床角度来看，先天免疫训练似乎与对特定病原体的保护作用有关。这在 COVID-19 大流行期间尤为明显。事实上，多位学者报道了卡介苗接种对 SARS-CoV-2 感染的潜在保护作用。然而，在慢性炎症性疾病、过敏症或器官移植排斥反应等领域，这些有益的影响似乎被先天免疫记忆相关的有害影响所抵消。

    婴儿的免疫系统仍在发育阶段，具有特定的特征，包括 PAMPs 和 DAMPs 识别受损。

    在讨论重症监护病房 (ICU) 中的先天免疫时，我们将考虑两种内在关联的机制。第一个问题是一些儿童患有严重传染病的原因，假设这种危及生命的疾病可能是由于预先存在的免疫缺陷造成的。第二个是 ACI 对先天免疫系统的影响。

    探索先天免疫缺陷如何导致儿童患上危及生命的急性疾病，从而可以识别许多免疫缺陷 。在幼儿中，由于缺乏完全成熟的适应性免疫，先天免疫系统在抵御感染方面起着至关重要的作用。事实上，补体系统中罕见的缺陷已被证明会导致播散性脑膜炎球菌感染和/或脑膜炎。反过来，这种严重的感染会导致不受控制的炎症和器官损伤。同样，在患有重症或危重 COVID-19 肺炎的儿童中，早期抗病毒防御的关键介质I型IFN 的缺陷已被证明是 10% 以上的病例的原因。此外，在一些儿童中，OAS-RNase L 的先天性错误可以在 SARS-CoV-2 触发后，释放单核吞噬细胞产生的MAVS介导的炎性细胞因子，从而导致一种川崎样疾病，称为儿童多重炎症综合征。

    儿童ACI 相关的先天免疫破坏很难量化，因为与严重疾病的病因密切相关。然而，在 ICU 急性器官损伤患者的非感染环境中，已经观察到对先天免疫系统的几种后果，如免疫麻痹和HLA-DR等关键免疫分子的减少，从而促进了院内感染的发展。

    新生儿是一个特殊群体，因为他们的免疫系统正在迅速发育和变化。他们也极易受到感染，原因尚不清楚。

    总体而言，识别此类免疫缺陷可以为 ACI 儿童的临床策略提供指导。它不仅因为炎症或器官损伤的后果而是一项挑战，更重要的是，这些缺陷可能是导致严重疾病的潜在潜在原因。

    免疫衰老是指免疫功能随着年龄的增长而逐渐下降。免疫衰老的两大支柱是对病原体和抗原的反应能力降低(例如疫苗接种)，以及无诱因的慢性低水平全身炎症，称为“炎症老化”(图3)。由于老年人群的异质性，同一年龄段的个体之间的免疫衰老程度及其后果也存在很大差异。

图3 老年患者的先天免疫力。在衰老过程中，炎症和抗炎之间的平衡发生了很大变化。两个主要的改变机制是：促炎衰老细胞对损伤的反应能力降低(右)和慢性全身性炎症(左)。CD 分化簇、DNA 脱氧核糖核酸、IL 白介素、LT 淋巴细胞 T、NK 自然杀伤因子、ROS 活性氧、SASP 衰老相关分泌表型、Th T 辅助细胞、TLR toll 样受体、TNF 肿瘤坏死因子

    几乎所有的先天免疫细胞都会受到衰老的影响。首先，造血干细胞的功能下降，PRRs表达和不适当激活，淋巴祖细胞和髓系祖细胞之间的分布不平衡，髓系祖细胞占优势。关于成熟的功能细胞，先天免疫细胞的绝对数量随年龄的增长变化不大，但发生很大的功能变化。中性粒细胞的清除率增加，其吞噬作用和趋化能力降低(LPS刺激后)。单核细胞表现出表型改变和功能变化：吞噬作用受损，TLR1和2通路受损。随着年龄的增长，巨噬细胞根据其组织驻留和个体发育，表现出不同的变化特征。

    它们的吞噬能力(包括胞吐作用)似乎受损，但细胞因子的产生可能在某些情况/亚群中增加(从而导致炎症)，而在另一些情况下减少。 树突状细胞还改变了吞噬细胞和抗原呈递，在 TLR 刺激下，促炎细胞因子分泌减少，导致 T 细胞启动受损和 CD4 + T 细胞极化缺陷。

    淋巴来源的先天细胞也会随着年龄的增长而改变，但相关数据相对较少。据报道，在ILCs中，来自衰老小鼠的 2 型 ILC 在流感感染期间的反应较低。关于 ITC，成年期血液中的血液 MAIT 降低，可能与功能改变有关。同样，血液中携带 Vδ2 链的 γδ T 细胞的数量随着年龄的增长而下降，其表型也发生了变化，但这些观察到的现象的临床后果仍然未知。

    先天细胞活化的改变会导致炎症水平失调，从而参与炎症，其特征是血清中IL-6、TNF-α、IFN-a和IL- 1-β等促炎细胞因子水平的慢性升高。尽管对这一现象的了解还不全面，但它是由几种机制引起的：(i) 有缺陷的自噬、线粒体自噬和泛素/蛋白酶体系统产生的自身碎片对 PRRs 的不适当激活，(ii) 菌群失调，(iii) 线粒体功能障碍，(iv) 细胞衰老及其“衰老相关分泌表型”(SASP) 和组织老化，(v) 内质网应激，(vi)DNA 损伤。后果包括氧化应激、组织病变、代谢和内分泌系统改变以及 MDSCs 的积累。炎症与老年患者的不良预后相关，可增加死亡率、合并症、肌肉疏松症和虚弱。炎症不仅是免疫衰老的结果，还通过适应性免疫细胞耗竭来维持和加剧免疫细胞衰老中起作用。

    炎症和先天免疫细胞功能的改变导致对细菌和病毒感染的易感性增加。因此，老年人群脓毒症的发病率和严重程度增加。此外，一些脓毒症幸存者的炎症会持续存在，让人联想到免疫衰老加速，造成了恶性循环。

    目前还没有针对老年人脓毒症期间的先天分区疗法的具体研究。已经探索了几种，包括免疫球蛋白(中和内毒素并提高单核细胞/巨噬细胞吞噬能力)、IFN-g 和 GM-CSF(增强中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的吞噬作用和细胞因子释放)。迄今为止，还没有一种药物显示出对死亡率的任何疗效。增强免疫系统甚至可能有害，其他探索免疫增强方法的临床试验正在进行中。

    免疫反应的异质性仍然是急性炎症领域靶向治疗开发的重要限制因素。最近的数据强调了了解每个患者的表型特异性的困难。大量研究表明，部分由于相似的感染源或攻击类型，患者的床边表现看起来相似，但实际上在下一代方法揭示的炎症反应方面可能有所不同。根据共同的病理生理过程对患者进行分组的能力有助于改善预后表现，并最终确定可能从靶向治疗中受益的患者。这种超出临床表型的分类称为“内型”。Antcliffe 等人特别强调了这种方法在患者特征分析中的好处，他们表明转录组学分析可以根据脓毒症期间对皮质类固醇治疗的反应程度来区分患者亚组。危重病领域的一个重要挑战仍然是明确定义这些新方法的适用范围，以便更好地个性化患者管理。具体来说，鉴于 ACI 中免疫反应失调的重要性，研究人员应专注于从 ACI 中的转化免疫学发现中定义免疫内型。然而，这些潜在治疗途径的主要缺点之一是缺乏对 ACI 期间先天免疫反应的空间动力学和空间特异性的考虑。免疫反应的空间因素是指免疫反应分区的概念：在一个特定的时间点，身体解剖的不同部位对攻击性的免疫反应可能在强度和模式上有所不同。这在重症监护的许多情况下尤其重要，在这些情况下，最初的损伤通常位于某一特定部位，但随着时间的推移，炎症反应会全身扩散。因此，我们和其他人证明，在肺炎驱动的 ARDS 期间，通过细胞因子浓度探索的炎症反应主要分布在肺部。此外，除了考虑可溶性介质外，先天免疫反应的细胞作用者特别容易受到根据所考虑器官的表型和功能改变的影响(例如：血液单核细胞与各种多巨噬细胞亚群)。因此，采血监测免疫应答可能不足以推断其他远处解剖部位的免疫状态。

    ACI 相关的全身炎症反应反映了由先天免疫系统介导的复杂且高度动态的宿主反应。免疫反应的过度激活是导致危重疾病的部分原因，主要是由于炎症反应所涉及的各种机制之间的协同作用导致其不成比例的放大。

    近几十年来，人们在了解这种反应及其对急性和慢性器官功能障碍的后果方面已经取得了里程碑式的成就。其中一些知识已经转化为针对特定宿主途径的临床试验。

    然而，潜在疾病的多样性和高度可变的宿主反应使得从实验室到临床的桥梁高度危险。因此，在考虑未来在重症监护医学中常规实施靶向宿主调节策略之前，仍有许多工作要做。可以假设，在启动作为复苏策略一部分的先天性反应个体化免疫调节之前，构建新工具以便在 ACI 期间对个体先天反应进行精确实时内分型是初步必要步骤。