急性呼吸道感染中的动脉血栓形成：一个被低估但与临床相关的问题（上）

翻译：程申箎

COVID-19 大流行凸显了与呼吸道感染相关的血栓并发症。自大流行开始以来，人们的注意力一直集中在COVID-19的静脉血栓栓塞（VTE）问题上，这影响了治疗策略和预防措施，包括下肢静脉超声检查和处方向所有没有抗凝药物禁忌症的住院患者提供低分子肝素。然而，临床报告和病理研究表明，尽管使用低分子肝素，COVID-19中的血栓形成可能会扩散到静脉系统之外并累及动脉血管系统，特别是肺动脉分支的原位血栓形成。值得注意的是，动脉血栓作为呼吸道感染的并发症并不仅限于 COVID-19 患者。大流行前的研究表明，细菌和病毒呼吸道感染与血栓并发症的风险增加相关，例如心肌梗死、缺血性中风、肺栓塞以及其他由动脉和静脉血栓形成引起的危重疾病。值得注意的是，严重的肺部感染可导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。自从对各种病因的 ARDS 进行病理学描述以来，凝血障碍和肺血管血栓形成就已引起人们的注意。因此，人们对急性下呼吸道感染血栓并发症的临床表现和发病机制提出了一些疑问。

这篇叙述性综述文章旨在总结有关急性下呼吸道感染血栓并发症及其发病机制的当前证据。

我们在 PubMed 数据库中检索了截至 7 月 25 日发表的原始研究文章、临床报告、评论文章、社论、评论和简短通讯。使用表 1 中详述的一组关键词进行搜索。根据标题和摘要与本次综述主题的相关性选择文章。在手动检查所选文章的参考文献列表后，纳入了未通过主要数据库搜索捕获的其他研究，选择了被认为更相关的信息，为了更全面地讨论该主题，我们决定放弃系统回顾，转而进行叙述性回顾。

在 COVID-19 大流行期间，人们对下呼吸道感染中的血栓形成问题越来越感兴趣，PubMed 搜索相关研究就证明了这一点。搜索“（呼吸道感染）AND（血栓形成）”会产生超过 7500 项研究。然而，绝大多数来源都专门针对 COVID-19 中的血栓形成，而当时与 COVID-19“（（呼吸道感染）AND（血栓形成））NOT（COVID-19）”无关的研究数量为 2477 项的搜索。本稿件最终入选论文数量为223篇，经作者一致同意。随着人们越来越多地在 COVID-19 的背景下考虑传染性呼吸道疾病的血栓并发症，病毒和细菌性肺部疾病中的血栓形成早在大流行之前就已被描述，这一事实被忽视了。

3.1.1.心肌梗塞和缺血性中风：与急性下呼吸道感染的潜在关联

了解全球主要死亡原因心肌梗死 (MI) 与传染病主要死亡原因下呼吸道感染之间的关系对于全球公共卫生至关重要。有报道称1型心肌梗死与冠状动脉粥样硬化血栓形成相关，而2型心肌梗死通常是由于感染性肺部疾病患者因低氧血症、发热和心动过速导致氧输送/血液供应与心肌需求之间的不平衡引起的。柯林斯等人首次报道了季节性流感活动与心血管死亡率之间的关联，提出了呼吸道感染与心血管风险增加相关的假设。此后的大量研究、系统评价和荟萃分析已证实呼吸道病毒感染（包括流感和 SARS-CoV-2）和细菌性肺炎在心肌梗死和缺血性中风的发展中发挥作用。1998 年，迈尔等人报道了全科医学研究数据库（GPRD）的分析结果，该结果显示心肌梗死与上个月呼吸道感染之间存在显着关联。Clayton 等人使用该数据库研究发现咳嗽、流鼻涕、鼻塞或喉咙痛等轻微症状与心肌梗死无关，而下呼吸道感染症状（胸膜疼痛和发烧）与心肌梗死密切相关。一项使用另一个全科医学数据库 IMS 疾病分析仪 (Mediplus) 的研究证实，感染后 7 天内发生 MI和中风的风险增加，并发现无论基线心血管风险如何，与MI的关联仍然存在。研究发现，患有流感和 COVID-19 的个体在疾病急性期和病毒清除后，心肌梗塞的风险都会增加，这表明对宿主的凝血和免疫系统的长期影响始于感染，但可能持续存在病毒消除后很长时间。已经确定，急性呼吸道感染后发生心血管并发症的风险高出 2-6 倍，并可能持续长达一个月，其中最高风险发生在感染第一周内。据报道，因肺炎球菌肺炎住院的患者中有 5-7% 发生心肌梗死，感染后的头几天发生心肌梗死的风险最高。FADOI-ICECAP 研究小组进行的一项前瞻性观察研究发现，社区获得性肺炎患者发生心血管并发症的风险增加。此外，肺炎链球菌引起的肺炎心血管并发症的存在很大程度上受病原体血清型的影响，其中血清型3和9n最常与此类并发症相关。据报道，心肌梗塞与肺炎支原体和肺炎衣原体引起的感染之间存在关联。

大流行期间报告了 COVID-19 的心脏并发症，包括心肌梗死。Zuin 等人的荟萃分析基于 2765 份出版物的数据发现，与未感染过 COVID-19 的患者相比，COVID-19 康复患者发生心肌梗死的风险更高。然而，当比较COVID-19（89,530名患者）和流感（45,819名患者）的并发症发生率时，发现心肌梗死和心房颤动在COVID-19患者中比流感患者中少见。沃德等人发现 COVID-19 患者和流感患者发生心肌梗死的风险相似。急性传染病与中风之间存在关联的假说自 19 世纪末以来就已存在，其基础是 P. Marie 和 S. Freud 关于儿童中风的开创性著作。随后的几项研究证实了儿童中风与既往感染（包括呼吸道感染）之间的关联。祖鲁等人发现近期呼吸道感染与动脉粥样硬化血栓性中风之间存在显着关联。肺炎球菌肺炎患者已被证明比一般人群具有更高的中风风险。还有研究发现肺炎支原体与缺血性中风的风险独立相关。Boehme 等人认为急性呼吸道感染会增加短期中风风险，尤其是 45 岁以下的人群，因此可以被视为中风的触发因素。

根据 Luo 等人的研究，COVID-19 期间缺血性脑卒中的累积发生率为 2%。我们在根据尸检报告分析 COVID-19 死亡时发现了类似的结果。海滩等人的研究发现，COVID-19肺炎患者的缺血性和出血性中风的发生率与非COVID-19肺炎患者的急性脑血管意外（ACVA）的发生率相似。当比较 COVID-19 和流感的中风发病率时，结果是矛盾的。默克勒等人。报道称，到急诊室就诊或住院的 COVID-19 患者中，约有 1.5% 患有缺血性中风，这一比例是其他患者的 7.5 倍。流感患者的发病率。另一方面，Ward 等人发现 COVID-19 和流感患者发生缺血性中风的风险相同。

3.1.2.呼吸道感染并发症中的肺栓塞和肺动脉原位血栓形成

肺栓塞（PE）和肺炎的结合是重症监护医学的主要关注点。2006 年，Smeeth 等人发表的一项研究表明，呼吸道感染后的前两周内发生深静脉血栓（DVT）的风险会增加，并可持续长达六个月。根据 Clayton 等人的说法，感染后三个月内发生 PE 的风险增加，这种情况可能持续长达一年。里贝罗等人研究发现，有肺炎病史的患者发生静脉血栓形成的可能性是没有肺炎病史的研究参与者的五倍。同时，肺栓塞的风险超过了单独 DVT 的风险。根据对COVID-19中VTE的几份报告的分析，PE的患病率高于DVT。Birocchi 等人的荟萃分析结果强调在COVID-19患者的所有血栓栓塞并发症中PE的患病率不成比例，很可能是由于肺动脉原位血栓形成而不是外周静脉血栓栓塞。Poissy等人的研究表明，因COVID-19入住ICU的患者PE发生率是2019年同期（大流行前）入住ICU患者的两倍。然而，作者指出，COVID-19 患者共存深静脉血栓的发生率较低，可能表明他们更可能患有肺动脉血栓而不是栓塞。

大多数临床研究认为肺动脉分支的血栓是由下肢深静脉血栓栓塞引起的。然而，越来越多的证据表明，即使没有 DVT，肺动脉中也可能发生新的血栓形成。在 COVID-19 大流行期间和之前进行的研究已经证明了肺动脉中原位血栓形成而不形成深静脉血栓 (DVT) 的可能性。用于血栓可视化的全身磁共振成像证实了在没有 DVT 的情况下肺动脉血栓形成的可能性。基于对重症 COVID-19 患者的计算机断层扫描肺血管造影 (CTPA) 的详细分析，Desbor-ough 等人表明 CTPA 的节段和亚节段变化代表原位血栓而不是肺栓塞。重要的是要考虑到其他研究 COVID-19 中 VTE 的论文可能高估了 VTE 的发生率，包括原位血栓形成 PE。

早在 COVID-19 大流行之前，利用床边肺动脉球囊闭塞血管造影的病理研究和临床研究就描述了 ARDS 患者的肺动脉血栓形成。2003年冠状病毒家族SARS病毒引起的病毒性肺炎流行期间，也报道了与DVT无关的原发性肺动脉血栓形成。根据致命性 H1N1 流感患者的尸检描述了肺动脉分支血栓形成。

3.1.3.呼吸道感染患者心内血栓形成

右心房或心室的血栓形成可能是肺栓塞的根源。例如，在我们之前的研究中，介绍了死于COVID-19的患者的血栓并发症谱，血栓栓塞的来源主要是下肢静脉，但在16个病例中，有2例血栓起源于右心房。已经发表了一些与 COVID-19 相关的心内和主动脉血栓形成的病例报告。心内血栓形成病例不仅在COVID-19中已有报道，在支原体肺炎感染、曲霉病和流感相关肺炎中也有报道。曾有报告一例患有酒精诱发的扩张型心肌病和细菌性下呼吸道感染体征的患者。

3.1.4 呼吸道传染病中的肠系膜血栓形成

急性肠系膜缺血作为传染性肺病的并发症主要在 COVID-19 的背景下被考虑。有报道称，COVID-19 会导致静脉和动脉肠系膜血栓形成。纳瓦罗-马丁内斯等人认为肠系膜缺血是 COVID-19 的一种表现。苏雷什库马尔等人报道了一例由 COVID-19 肠系膜上动脉血栓引起的急性肠系膜缺血病例，尽管预防性使用依诺肝素，但仍导致死亡。乙型流感、肺炎支原体引起的肺炎和肺炎克雷伯菌也有报道肠系膜动脉血栓形成并随后导致肠系膜缺血。

3.1.5 严重呼吸道感染引起的急性下肢动脉血栓形成

已发表的临床病例、系统评价和研究表明，下肢动脉血栓形成在 COVID-19 中并不罕见，并且与高死亡率、截肢率和无效干预措施相关。然而，因血栓形成而导致下肢坏疽作为传染性肺病并发症的报道并不限于COVID-19时期。里纳尔多等人描述了一名因大肠杆菌肺炎而患有 ARDS 的患者，该患者双下肢出现大面积坏疽，需要双侧膝上截肢。组织学上，断肢的小血管显示出含有纤维蛋白和白细胞的血栓。常规凝血实验室检查显示该患者没有弥散性血管内凝血（DIC）的临床症状。肺炎支原体引起的肺炎中已有腘动脉和股动脉血栓形成的报道。已有报道 2 例成人水痘肺炎并发股、胫动脉血栓导致下肢严重缺血，无明显 DIC 或暴发性紫癜体征。

3.1.6急性下呼吸道感染血栓并发症的诊断

大量研究、临床报告、综述和荟萃分析表明急性呼吸道感染与血栓并发症（包括各种形式的肺和肺外血栓形成）风险增加相关。表 2 总结了引用来源中描述的各种病因的肺部感染的血栓并发症肺外动脉血栓形成可表现为心肌梗塞、中风、急性下肢缺血和肠系膜缺血，每种都有不同的体征，可以通过临床评估和影像技术检测到。然而，及时诊断需要临床警惕，并且医生要认识到严重急性下呼吸道感染（特别是患有心血管合并症的患者）血栓事件的风险增加。

识别下呼吸道感染期间肺部血栓事件存在几个挑战：

(1)PE可能是肺炎的并发症，也可能是梗死后肺炎的原因，使得鉴别诊断变得困难；

(2)肺血栓形成的症状和体征常出现在以呼吸衰竭为特征的严重呼吸道感染中，给临床诊断带来困难；

(3)缺乏区分PE和原位肺动脉血栓形成的明确标准可能导致将原位血栓形成错误分类为PE。因此，尽管在 1951 年的一篇放射学评论文章中进行了讨论，但原位肺动脉血栓形成很少受到医学界的关注。

原位血栓形成主要影响远端肺动脉，其诊断需要能够可视化节段和亚节段肺血管的技术。目前，CT肺血管造影（CTPA）是诊断肺栓塞（PE）最广泛使用且经过验证的成像方式，并已证明在识别节段和亚节段分支闭塞方面具有功效。大流行期间获得的经验确立了 CTPA 治疗下呼吸道感染的关键适应症，包括 PE 症状、尽管肺损伤极小但仍需高氧量、不明原因的严重呼吸衰竭、凝血异常、血流动力学不稳定和右心房和/或或心室扩大。在鹦鹉热衣原体肺炎的案例研究中，Fang 等人。如果靶向抗生素治疗后呼吸困难、胸痛和 D-二聚体水平持续升高，建议考虑肺动脉血栓形成和血管造影。该建议也可能适用于其他严重呼吸道感染。

然而，使用 D-二聚体水平来确定 CTPA 适应症的证据仍然不一致。D-二聚体检测的临床应用因其高敏感性但低特异性而变得复杂。D-二聚体水平升高可能发生在多种情况下，包括癌症、心房颤动、急性冠状动脉综合征、中风、严重上消化道出血、感染、弥散性血管内凝血和终末期肾病，限制了其在危重患者中的作用。在研究感染背景下的血栓形成时，重要的是要认识到 D-二聚体是一种非特异性急性期反应物。因此，肺炎患者血浆 D-二聚体水平升高可能与炎症反应增强有关。克劳瑟等人证明 D-二聚体水平可能不是危重患者 DVT 的可靠预后或诊断指标。据描述，尽管血清 D-二聚体检测呈阴性，但诊断出急性肺栓塞的病例。因此，尽管据报道其敏感性较高，但 D-二聚体水平不应被视为 CTPA 疑似肺血栓形成或血栓栓塞的主要指征。

COVID-19 相关的血栓性肺动脉闭塞的临床症状似乎与未患 COVID-19 的患者的 PE 临床症状不同。因此，COVID-19 患者肺动脉分支中的血栓主要出现在受影响最严重的肺部区域。肺动脉血栓形成通常是外周性的，很少与右心负荷过重的症状相关。一项比较 Hughes-Stovin 综合征 (HSS) 与 PE 肺动脉原位血栓形成的 CT 特征的研究表明，血栓栓塞通常表现为移动且松散粘附，而 HSS 中观察到的血栓与血管壁紧密粘附。同样，在 COVID-19 患者的尸检中观察到血栓与血管壁紧密粘附。

CT静脉造影和肺血管造影相结合的综合方法也可用于区分肺栓塞和原位血栓形成。这一次测试不仅可以识别肺静脉阻塞，还可以查明肺栓塞的栓子来源。它能够评估腹部和骨盆的深静脉，从而超越了下肢超声检查。

CTPA 已成为领先的成像方式，几乎取代通气-灌注肺闪烁扫描（VQ 扫描）。然而，某些临床情况比 VQ 扫描更适合闪烁扫描，例如肾功能受损、对比剂过敏或患者无法适应 CT 扫描仪。闪烁扫描（（SPECT）V/Q 成像）可以完全替代 CTPA，具有相似的灵敏度和特异性。泰森尼尔等人在特定病例中证明了闪烁扫描相对于 CT 血管造影的优越性。在患有高同型半胱氨酸血症和肺动脉高压的患者中，肺闪烁扫描显示多发性远端肺动脉血栓，而多排 CT 肺血管造影显示正常结果。

这种方法对于呼吸道感染患者有明显的缺点，包括在 VQ 通气阶段潜在的气溶胶逸出和病原体在空气中的传播，以及吸入放射性药物后咳嗽发作的增加。实验研究令人鼓舞的结果证明了检测血栓形成的技术不断改进。德布鲁因等人提议使用具有生化抑制纤溶酶原活性的放射性标记 TNK-tPA 来快速闪烁显像识别肺和心室血栓。林等人开发了一种针对活化血小板的新型重组荧光探针，用于使用三维荧光发射计算机断层扫描（FLECT）技术体内检测动脉血栓形成和肺栓塞。仍然不一致。D-二聚体检测的临床应用因其高敏感性但低特异性而变得复杂。 D-二聚体水平升高可能发生在多种情况下，包括癌症、心房颤动、急性冠状动脉综合征、中风、严重上消化道出血、感染、弥散性血管内凝血和终末期肾病，限制了其在危重患者中的作用。在研究感染背景下的血栓形成时，重要的是要认识到 D-二聚体是一种非特异性急性期反应物。因此，肺炎患者血浆 D-二聚体水平升高可能与炎症反应增强有关。克劳瑟等人证明 D-二聚体水平可能不是危重患者 DVT 的可靠预后或诊断指标。据描述，尽管血清 D-二聚体检测呈阴性，但诊断出急性肺栓塞的病例。因此，尽管据报道其敏感性较高，但 D-二聚体水平不应被视为 CTPA 疑似肺血栓形成或血栓栓塞的主要指征。