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翻译：王帅
在脓毒症期间，几乎所有细胞类型都会发生广泛的代谢模式改变，导致从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解转变——这一现象被称为“代谢重编程”。代谢重编程是由线粒体功能障碍导致的氧化磷酸化下调，以及通过增强糖酵解途径实现的糖酵解上调所驱动。这种代谢转变很大程度上影响了脓毒症中的免疫反应和器官功能。在免疫方面，尽管糖酵解不如氧化磷酸化高效，但它能快速生成三磷酸腺苷（ATP）以及免疫细胞激活和增殖所需的代谢中间产物的合成。糖酵解抑制剂，如 2-脱氧葡萄糖（2-DG），已被证明能减少脓毒症中的全身炎症，表明它们在治疗干预方面的潜力。代谢重编程也与多器官功能衰竭（MOF）的发展有关。一项对于脓毒症的患者的早期组织病理学研究表明，尽管有严重的多器官功能衰竭临床症状，但大多数器官中实际死亡的细胞极少。这一观察结果表明，器官衰竭是功能性的而非结构性的。鉴于线粒体功能障碍导致非高效的 ATP 生成，在脓毒症期间，受影响器官中的细胞会面临能量危机。因此，代谢重编程以及由此产生的生物能量衰竭被认为是脓毒症中多器官功能衰竭的关键驱动因素。关于脓毒症中的多器官功能衰竭的一个关键问题是，它代表的是适应性事件还是适应不良事件。Singer 等人提出，脓毒症引起的多器官功能衰竭可能是宿主为增加细胞在感染环境中存活，而做出的一种适应性反应。这种提示着一种“冬眠”状态，在这种状态下，非必要功能被下调。
有效的治疗对于帮助脓毒症重症患者至关重要。先前的研究表明，脓毒症幸存者对疾病的早期反应是诱导线粒体生物发生和抗氧化防御，这表明维持线粒体稳态对于脓毒症治疗具有一定的潜力。 鉴于活性氧在引发线粒体损伤和炎症中的作用，抗氧化剂作为对抗脓毒症的治疗剂已有广泛的研究。与非靶向抗氧化剂相比，靶向线粒体的抗氧化剂在减轻炎症方面显示出了更好的疗效。最常用的线粒体特异性抗氧化剂包括线粒体靶向辅酶Q、线粒体靶向维生素E和线粒体靶向哌啶氮氧化物
（图 5）。
MitoQ是通过将泛醌与亲脂性阳离子癸基 - 三苯基鏻（TPP⁺）结合而合成的。尽管它尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，但MitoQ已成为多项临床试验的研究对象，这些试验旨在探索它在治疗氧化相关疾病方面的潜在益处。Lowes等人证明，MitoQ在脓毒症期间能保护线粒体，抑制促炎细胞因子的释放，从而减轻急性肝和肾功能障碍。这种有益的作用在其他器官（包括肺、肠道屏障、骨骼肌和心脏）中也得到了证实，它提高了脓毒症动物的存活率。值得注意的是，在脓毒症诱发后6小时使用MitoQ治疗，与在膈肌中立即治疗取得的效果相当。考虑到脓毒症发病和开始治疗之间通常会有延迟，这一特性使MitoQ成为临床应用的良好候选药物。 MitoVitE是一种经过修饰的维生素E形式，与TPP⁺相连。Zang等人在大鼠肺炎相关脓毒症模型中检验了它对心脏功能障碍的影响，并证实单剂量的MitoVitE能保护心脏线粒体、抑制细胞因子爆发以及心肌中的中性粒细胞浸润，最终改善心脏功能。另一项使用脂多糖/肽聚糖（PepG）诱导的脓毒症大鼠模型的研究显示，MitoVitE在改善线粒体健康、减轻炎症和减少器官功能障碍方面提供了与MitoQ类似的保护作用。 MitoTempol是通过将哌啶氮氧化物（Tempol）与TPP⁺结合而构建的，是另一种线粒体靶向抗氧化剂。在大鼠粪性腹膜炎模型中，给予MitoTempol可降低白细胞介素-1β水平、减轻肾脏氧化应激并改善肾功能。有趣的是，虽然这项研究表明对核心体温和存活率没有有益的影响，但另一项研究显示，即使在CLP小鼠中延迟6小时给予MitoTempol治疗，也能显著改善核心体温，并将存活率从40%提高到83%。这些相互矛盾的结果可能与MitoTempol的剂量有关。剂量不足可能无法提供益处，而剂量过高可能导致这种阳离子剂过度积累，从而导致线粒体损伤。因此，微调剂量对于最大限度地减少副作用，并最大化治疗益处至关重要。
NAD⁺以其在氧化还原代谢、免疫反应、衰老和DNA修复中的作用而为人所知。在脓毒症期间会出现NAD⁺缺乏，这促使人们意识到，将补充NAD⁺可能可作为一种潜在的治疗策略。NAD⁺前体，如烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖（NR），正作为脓毒症治疗的新候选药物出现。这些前体天然存在于食物中并被广泛用作保健品，在临床前研究中已显示出潜力，可减轻与脓毒症相关的线粒体功能障碍、氧化应激、炎症反应和多器官损伤。NAD⁺在脓毒症中的精确调节机制仍不完全清楚。作为一种关键的辅酶，NAD⁺在减轻氧化应激方面发挥作用，部分是通过激活去乙酰化酶（如Sirt3，一种定位于线粒体的去乙酰化酶）来实现的。 有几种针对线粒体自噬、线粒体动力学、线粒体通透性和其他途径的非抗氧化剂可减轻脓毒症（图5）。 尿石素A（UA）是一种天然的抗衰老化合物，以诱导线粒体自噬而闻名。它在调节炎症方面的作用引起了极大关注。两项针对老年人的临床试验表明，UA是安全的、具有生物利用度且耐受性良好。 据报道，UA在体外脂多糖（LPS）刺激的心肌细胞中维持着线粒体健康。在小鼠中，给予UA可减轻LPS诱导的心功能抑制。有趣的是，当FUNDC1基因敲除时，这种保护作用减弱，表明UA以FUNDC1依赖的方式激活线粒体自噬。还发现预先给予UA可减轻LPS刺激后的肺损伤并提高存活率。总体而言，虽然UA用于脓毒症治疗的研究仍处于起步阶段，但现有证据表明其具有显著的治疗潜力。建议使用更合适的脓毒症模型进行未来的研究，因为LPS处理不能重现人类脓毒症的复杂病理生理后果。 Mdivi-1在2008年首次通过化学筛选被确定为线粒体分裂抑制剂。此后，有许多关于Mdivi-1的文章发表，证实了它在抑制线粒体分裂、改善线粒体健康以及在各种情况下保护细胞免受压力方面的作用。Mdivi-1的广泛应用促进了针对包括脓毒症在内的线粒体相关疾病的新治疗策略的发展。在CLP小鼠模型中，Mdivi-1有保护肝脏和大脑的功能。此外，Zhu等人表明，Mdivi-1显著恢复了CLP处理后大鼠的多个器官功能，并将平均存活时间从8.83小时延长至60.3小时。在这项研究中，在脓毒症发生12小时后给予Mdivi-1，这反映了一种临床相关的情况。其他分裂抑制剂，如P100和鸢尾素，也有报道表明可减轻脓毒症后的器官损伤并降低死亡率。 CsA是一种经FDA批准的化合物，已被用作抗炎药物治疗眼科疾病。环孢菌素A作为免疫抑制剂，广泛用于预防移植器官后的免疫反应。CsA可能通过两种途径抑制免疫反应。首先，CsA通过与亲环蛋白D（Cyp-D）相互作用抑制线粒体通透性转换孔（MPTP），从而减少来自线粒体的损伤相关分子模式（DAMPs）释放。其次，CsA与亲环蛋白A形成复合物以抑制钙调神经磷酸酶。此后，这种抑制作用影响了免疫细胞中活化T细胞核因子（NFAT）和核因子κB（NFκB）的核转位，导致诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、炎症细胞因子和前列腺素的生成减少。 在过去的二十年中，已有报道称，CsA在各种脓毒症模型中可减轻线粒体DNA释放和线粒体损伤。这些研究证实了CsA对脓毒症诱导的器官功能障碍的保护作用，降低死亡率。CsA和NIM811（CsA的一种不与亲环蛋白结合的衍生物，可抑制MPTP），而非他克莫司（一种强效免疫抑制化合物，不抑制MPTP）对脓毒症损伤提供保护作用，这表明CsA的有益作用主要与对MPTP的抑制有关。然而，Joshi等人报告称，在LPS处理时，他克莫司产生了与CsA类似的心脏保护作用。这种差异可能是由于线粒体损伤的严重程度所致；只有当线粒体损伤严重时，CsA的MPTP抑制功能才变得至关重要。 二甲双胍广泛用于治疗2型糖尿病，其临床经验和试验数据均表明其安全性高。有几项研究强调了二甲双胍在对抗脓毒症方面的能力。例如，Liu等人证明二甲双胍可防止过度炎症反应和免疫抑制的进展，增强脓毒症小鼠肺部的细菌清除率。在动物模型中，二甲双胍还通过抑制脓毒症诱导的炎症反应来保护大脑、肺、肝脏和结肠屏障功能。目前，已有几项回顾性研究来评估二甲双胍对脓毒症患者的影响。然而，其中一些研究显示，二甲双胍使用者（主要是糖尿病患者）的住院死亡率低于非使用者，而另一些研究表明，不会改变在入院前使用二甲双胍的脓毒症患者的死亡率。因此，对这些已发表的队列数据进行了两项荟萃分析，以确认二甲双胍对脓毒症成年患者死亡率的作用。结果支持二甲双胍在降低脓毒症死亡率方面的积极作用。最近，有三项临床试验（NCT05979038、NCT06181422、NCT05900284）正在评估二甲双胍在脓毒症患者中的有效性和安全性，这将提高我们对二甲双胍在脓毒症治疗中的临床可行性的认识。 二甲双胍的药理机制是多方面的。二甲双胍通过AMPK依赖和非依赖途径调节炎症。从机制上讲，二甲双胍激活AMPK并抑制传感器雷帕霉素靶蛋白（mTOR）复合物1（mTORC1），从而促进自噬。受损线粒体的自噬清除随后限制了NLRP3炎症小体的激活。AMPK还使PGC - 1α磷酸化以促进线粒体生物发生；或调节转录因子以减少活性氧和细胞因子的产生。二甲双胍对AMPK的激活似乎是剂量依赖性的：低剂量二甲双胍通过溶酶体途径驱动AMPK激活，而高剂量二甲双胍通过抑制呼吸链复合物I起作用，导致三磷酸腺苷（ATP）缺乏。Xian等人揭示，二甲双胍引发的ATP缺乏可以防止氧化的线粒体DNA（ox - mtDNA）产生，从而减少NLRP3炎症小体的激活。二甲双胍还减少白细胞介素 - 6（IL - 6）的分泌，可能是通过抑制JNK和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）实现的。最近，Marlies Cortés及其同事发现二甲双胍的抗炎作用依赖于ZEB1的表达，ZEB1限制氨基酸摄取，从而下调mTORC1信号传导和线粒体蛋白质翻译，从而抑制急性和慢性炎症。 脓毒症是一个重大的医学挑战，其特征是全身性炎症反应。在脓毒症期间，活性氮/活性氧、受损的线粒体自噬、改变的线粒体动力学和膜通透性等因素导致有缺陷的线粒体在免疫细胞和组织中积聚。这些受损的线粒体通过由NLRP3、TLR9和cGAS控制的关键途径促进免疫反应。临床前研究已开发了几种针对线粒体质量控制以减少线粒体损伤的药物。这些药物有效地减轻炎症和死亡率，为脓毒症治疗提供了新方法。
