保护性血流动力学：一种新的血压管理策略

引言

    “保护性血流动力学 "的概念代表了一种临床策略，旨在保持心血管稳定，同时降低与干预相关的风险。目的是尽量减少过度血管收缩造成的损害，并优先考虑患者的预后，而不是严格遵守血压目标。

从历史上看，血流动力学管理侧重于精确目标，就像早期的通气策略是由血气分析指导的。几十年前，机械通气使用高通气压力来立即改善血气参数。然而，这种方法经常导致长期肺损伤和不良预后。保护性通气的出现极大地改善了患者的长期预后，保护性通气使用较低的通气压力，在提供充分通气的同时将肺损伤降至最低。同样，现代血流动力学管理往往过分强调实现特定的血压目标，可能忽略器官功能的细微变化，导致长期不良后果。虽然低血压本质上并不是优于正常血压的状态，但在具有挑战性的条件下努力维持正常血压可能会带来重大风险。正如保护性通气侧重于最大限度地减少伤害和优化长期结果，而不是直接的生理目标，保护性血流动力学旨在平衡即时心血管稳定和长期健康，认识到积极干预有时弊大于利。保护性血流动力学旨在最大限度地减少医源性伤害，关注患者的长期健康，而不是僵化的目标。

重症患者的血压目标

从历史上看，医学界通常将低血压视为不良临床结局的直接先兆。长期以来的观察数据表明，术中和ICU低血压与并发症增加之间存在密切联系。这些发现使人们更加坚信，维持较高的血压水平对患者的康复和生存至关重要。

在围手术期和ICU环境下进行的大量观察性研究的荟萃分析进一步证实了这一观点，这些研究一致认为血压越低，预后越差。因此，传统的临床指南建议不要允许出现低血压，强调必须严格控制血压。

然而，必须了解观察性研究固有的局限性。尽管这些研究很好地强调了相关性，但并不能确定因果关系。值得注意的是，最初的随机对照试验并未证实降低血压目标必然导致术后不良事件增加的观点。Schreiber等人发现，在钝性创伤患者中，低压组24小时死亡率降低（3%对18%）。在ICU进行的12项研究均未报告谵妄或NSE水平、蒙特利尔认知评估评分、Rankin量表评分、脑电图结果、脑氧饱和度、脑损伤、术后认知功能障碍或神经系统结局的差异。院外心脏骤停后的神经保护试验比较了MAP 65mmHg和85mmHg，结果未能证明较高的血压可改善缺氧性脑损伤的程度以及ICU出院时和180天后的良好神经功能预后。

总体而言，在12项ICU研究和16项围手术期研究中，对低血压目标值与高血压目标值进行了比较，没有任何一项试验报告称，当患者被随机分配到较低的血压目标值时，死亡率、卒中、急性心肌损伤、急性肾损伤或其他主要并发症的发生率均有所上升。

认识到这些复杂性，我们对随机对照试验进行了全面的荟萃分析，以比较低血压目标和高血压目标对重症患者和围手术期患者的影响。我们的分析开创性地表明，低血压目标患者的死亡率在统计学上显著降低。这些结果在重症患者中得到了证实[932/2540(36.7%)对1007/2538(39.7%)；风险比0.93；95%置信区间，0.87-0.99；P=0.04；I2=0%]，试验序列分析证实样本量足以得出可靠的结论，这表明额外的试验不太可能显著改变这些结果。

总体而言，在12项ICU研究和16项围手术期研究中，对低血压目标值与高血压目标值进行了比较，没有任何一项试验报告称，当患者被随机分配到较低的血压目标值时，死亡率、卒中、急性心肌损伤、急性肾损伤或其他主要并发症的发生率均有所上升。

认识到这些复杂性，我们对随机对照试验进行了全面的荟萃分析，以比较低血压目标和高血压目标对重症患者和围手术期患者的影响。我们的分析开创性地表明，低血压目标患者的死亡率在统计学上显著降低。这些结果在重症患者中得到了证实[932/2540(36.7%)对1007/2538(39.7%)；风险比0.93；95%置信区间，0.87-0.99；P=0.04；I2=0%]，试验序列分析证实样本量足以得出可靠的结论，这表明额外的试验不太可能显著改变这些结果。

未来方向： 自适应血压目标

根据我们的荟萃分析结果，可以得出三个结论：首先，观察性研究中发现的关联并不意味着因果关系：虽然低血压是患者发生不良事件的重要标志，但不是原因。其次，MAP并不是重要器官灌注和氧合状态的完美替代指标。此外，使用儿茶酚胺来升高血压可能会带来重大的混杂变量，从而抵消预期效果。虽然这些药物可以提高MAP并抵消低血压的直接影响，但它们也可能通过加剧潜在的生理应激，从而对总体预后产生负面影响。因此，作为保护性血流动力学的核心信息，我们建议使用动态血压目标，随着血管加压药剂量的增加而降低。在尽量少用或不用血管加压药时，血压目标应保持在正常范围内，以反映标准的生理水平。但是，随着血管加压药剂量的增加，我们应该接受更低的血压目标。这种适应性策略旨在通过降低不良反应的风险，尽量减少大剂量血管加压药带来的医源性伤害。

儿茶酚胺的不良影响

儿茶酚胺，如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，长期以来一直用于控制血流动力学。危重患者通常使用儿茶酚胺治疗，但这些药物会对免疫功能产生负面影响、促进血栓形成、降低代谢效率、刺激细菌生长、造成心肌损伤、增加氧化应激。使用增加剂量的儿茶酚胺时，平均血压值越高的患者死亡率越高。此外，儿茶酚胺在不影响微循环的情况下改变大血流动力学变量。此外，死亡率与血管加压药负荷之间存在直接关系。心动过速与大剂量去甲肾上腺素、存活率之间的关系是有趣的：接受大剂量去甲肾上腺素的患者死亡率较高，尤其是出现心动过速时。一种可能的解释是，在使用大剂量去甲肾上腺素的情况下，心动过速可能反映了过度的代偿反射机制。事实上，Morelli等将脓毒性休克和心动过速的患者随机分配到艾司洛尔或标准治疗组，结果发现艾司洛尔降低了死亡率（80.5%对49.4%）。Andreis和Singer将儿茶酚胺在危重病中的性质描述为“Jekyll-and-Hyde”效应，因为儿茶酚胺既能救命，但又有害。在危重患者中使用儿茶酚胺会在挽救生命的益处和重大风险之间产生复杂的平衡。这种关系强调了在危重患者中仔细考虑血管加压药负荷的必要性。

减少儿茶酚胺负荷

最近的研究探索了减少儿茶酚胺用量、改善ICU血流动力学和治疗效果的替代方法。VASST研究将血管加压素与去甲肾上腺素作为脓毒性休克患者的二线治疗方法，结果发现两者在存活率方面没有差异。然而，对于乳酸水平较低且只接受单一血管加压素治疗的病情较轻的脓毒性休克患者，血管加压素可降低死亡率。该试验证实，使用血管加压素可减少去甲肾上腺素的使用。

VANISH试验使用血管加压素为一线治疗，与相比去甲肾上腺素，结果发现在急性肾损伤方面没有差异。然而，血管加压素显著减少了需要肾脏替代治疗的患者数量，降低了肌酐水平，并增加了尿量。

ATHOS-3随机试验表明，血管紧张素 II (ANG II) 在输注3小时后使MAP升高10mmHg或至少达到75mmHg，而不会增加背景升压药。此外，在48小时内使用ANG II时，背景升压药用量（以去甲肾上腺素当量计）平均减少0.03mg/kg/h。二次分析表明，在急性肾损伤患者中，血浆肾素浓度较高、病情最严重和随机分组时升压药剂量较低的患者在随机分配到ANG II组时存活率较高。

另一种策略是针对一氧化氮。亚甲蓝抑制一氧化氮合酶，减少一氧化氮的产生，从而抵消其血管扩张作用。Kirov等的研究表明，使用亚甲蓝可提高MAP，并大幅降低对去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺的需求，分别降低87%、81%和40%。此外，一项随机研究的荟萃分析发现，亚甲蓝降低了整体危重病人和围手术期人群以及脓毒症休克患者亚组的死亡率。

在正确的时间为正确的患者提供正确的血管加压药

然而，替代的血管加压药可以显著增加血管阻力，这可能会损害器官灌注。作用于多个受体可以减少每种药物的副作用，并可能对微循环的影响最小。因此，确定在不显著增加阻力的情况下增强血流的替代方案对于保护性血流动力学管理至关重要。此外，每种分子的最佳时间和患者特征仍有待充分阐明。掌握“在正确的时间为正确的患者使用正确的血管加压药”的概念可以提高疗效，从而更快地解决病情并限制干预措施。

在ICU患者中，主要依赖大循环目标的血流动力学管理策略并未证明能有效改善临床结局。因为在微循环水平和单个器官的灌注动力学中，局部因素——无论是由潜在疾病还是由我们的治疗干预引起——会导致大循环与微循环失耦联。这种现象被恰当地称为“血流动力学一致性丧失”。

LeDoux等测量了脓毒症休克时MAP升高对全身氧代谢和局部组织灌注的影响。用去甲肾上腺素将MAP 从65mmHg升高至85mmHg对全身氧代谢、皮肤微循环血流、尿量或内脏灌注没有显著影响。一项回顾性分析发现，微循环血流随去甲肾上腺素剂量的增加而恶化，并与发病率和死亡率的增加显著相关。Dubin等证明用去甲肾上腺素升高MAP并不能改善小、中、大血管的血流，也不能增加灌注或复张血管的数量。此外，一项MRI研究显示，尽管去甲肾上腺素会升高动脉压，但却导致脑血流和心输出量减少。此外，毛细血管再充盈时间与MAP无关。

在脓毒症中，去甲肾上腺素诱导的MAP增加与肾皮质灌注的总体增加无关。对脑梗塞灌注压 (PPCI) 试验的二次分析未发现体外循环期间两种不同MAP水平下的舌下微循环血流有任何差异。在ANDROMEDA SHOCK随机对照试验中，使用贝叶斯和频率框架对结果进行了重新评估，结果显示，在成人早期脓毒症休克期间，外周灌注靶向复苏比乳酸水平靶向复苏更有效地降低死亡率。

    去甲肾上腺素诱导的 MAP 增量与脓毒症中肾皮质灌注的总体增加无关。对脑梗塞灌注压(PPCI) 试验的二次分析未发现体外循环期间两种不同 MAP 水平的舌下微循环血流有任何差异。在 ANDROMEDA-SHOCK RCT 中，使用贝叶斯和频率论框架对结果进行了重新评估，结果表明，在成人早期脓毒症休克期间，以外周灌注为目标的复苏比以乳酸水平为目标的复苏更能有效降低死亡率。

    然而，尽管有这些有希望的发现和强大的生理基础，血流评估尚未纳入常规临床实践。

    这一差距凸显了进一步研究和开发实用、可靠的方法来评估这些参数的必要性，从而改善重症监护环境中的患者治疗效果。

液体和血管收缩平衡

在血流动力学管理中，保持精确的平衡至关重要。血管收缩和液体管理的过度或不足都可能导致严重的不良反应。

过度的血管收缩会增加后负荷，减少整体血流量，损害器官灌注。此外，过度的血管收缩还会升高微血管背压，从而影响毛细血管交换和组织氧合。

相反，由于前负荷急剧减少，血管麻痹会严重损害器官灌注，促进静脉淤滞，导致灌注压不足和组织供氧不充分。

液体管理也需要仔细校准。液体过量会导致液体过负荷（导致水肿）、气体交换受损和心脏负荷增加。另一方面，液体不足会导致低血容量、前负荷降低和心输出量减少。心输出量减少会导致组织灌注和氧合不足，从而使患者预后恶化。

实现血管加压药和液体过量与不足之间的平衡至关重要。不足与过度使用液体或血管收缩药一样有害。

C.L.E.A.R. 策略

我们最近提出的 C.L.E.A.R. 策略（定制目标、限制儿茶酚胺、增强血流量、调整液体平衡、解决潜在疾病）体现了保护性血流动力学的原理。

定制目标（Customize targets）包括为某些患者接受较低的血压目标，以防止过度治疗。该策略不主张诱导低血压，而是避免可能损害器官灌注的过度血管收缩。保护性血流动力学的本质是随着血管加压药剂量的增加而降低血压目标。

限制儿茶酚胺（Limit catecholamines）至关重要，因为以较低剂量靶向多种受体可以减轻每种药物的副作用，从而保持微循环。了解血管加压药的最佳时机和选择——在正确的时间为正确的患者量身定制——可以增强治疗效果，加快康复，并最大限度地减少对额外干预的需求。

增强血流量（Enhance flow）是血流动力学治疗干预的最终目标。有效的管理依赖于确保足够的血流量来维持组织灌注和氧输送，这对器官功能和患者整体预后至关重要。

采用个性化方法调节液体平衡（Adjust fluid balance），避免液体过负荷和不足，是至关重要的。平衡心输出量增加和微循环改善的益处与静水压和水肿形成的风险，对于麻醉和重症患者的最佳液体管理至关重要。

解决潜在疾病（Resolving the underlying condition）对于恢复血流动力学至关重要。管理低血压患者的第一步是诊断和解决根本原因。这可能包括输血、抗生素、或改善冠脉灌注等干预措施。有效的血流动力学管理需要解决常见的影响因素，如低血容量、肌力减弱、心动过缓、心室-动脉耦联、流出道梗阻、全身炎症反应或过度镇静而导致的血管麻痹。

通过整合 C.L.E.A.R. 方法，我们可以培养一种更详细和个性化的血流动力学管理方法，通过平衡而周到的策略改善患者的预后。

结论

   保护性血流动力学策略标志着重症患者管理的一个关键转变，即重点关注心血管稳定性和最小化医源性伤害。未来的研究应该通过研究动态血压目标、增加血流量以及优化血管加压药的时机和选择来完善这些策略。这可以显著改善患者的预后并降低大剂量血管加压药相关的风险。