急性肺损伤与心脏骤停后综合征（下）

治疗性低温

    治疗性低温，包括目标体温管理（TTM），是心脏骤停后主要的神经保护方法。已有动物和人类研究报道了治疗性低温对肺损伤（包括急性呼吸窘迫综合征ARDS）的有效性。在诸如肺缺血再灌注损伤、肺动脉高压、呼吸机引起的肺损伤、吸烟引起的损伤、内毒素血症模型以及出血性休克等损伤模型中，治疗性低温通过调节诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)产生、中性粒细胞激活或粘附分子表达来抑制肺损伤。一项使用急性肺损伤(ALI)兔子模型的动物研究表明，外部冷却实现的轻度治疗性低温可以减少肺部炎症和损伤，并改善氧合，这可能是通过降低如TNF-α、IL-6和IL-8等炎性细胞因子水平实现的。此外，在一项使用油酸诱导ARDS猪模型的实验中，作者报告称32℃的低温干预减少了病理性的肺损伤并改善了肺功能。一项回顾性研究涉及58名接受肌肉松弛治疗的ARDS患者，以及一项针对8名严重ARDS且P/F比率<150患者的初步可行性研究显示，低温(34-36℃持续48小时)虽然没有统计学意义，但降低了院内死亡率(75% vs 53.4%, p=0.26)，并增加了无呼吸机天数。相反，治疗性低温与肺炎风险增加有关，这可能加重肺损伤。

吴等人使用心搏骤停猪模型研究了治疗性低温对肺损伤的影响。在他们的研究中，低温组动物在复苏后被降温至33℃持续24小时，然后以每小时1℃的速度逐步复温5小时，而正常体温组动物则保持在37-38℃。尽管两组都表现出肺损伤，但低温组在ELWI（肺水肿指数）、PVPI（肺血管通透性指数）和P/F比值方面显示出显著改善，表明肺损伤减轻。尽管这些发现来源于有限的动物研究，但它们提示治疗性低温可能是治疗肺损伤的一种可行治疗方法。

心脏骤停后的低温疗法(HACA)研究和Bernard等人的一项研究报告说，对于经历室性心动过速或室颤并接受32-34℃低温治疗的患者，其神经预后得到改善，死亡率降低，相比之下未进行降温的患者则没有这种效果。这些开创性的研究极大地影响了心脏骤停后患者的临床处理方式。然而，TTM试验发现，在OHCA（院外心脏骤停）后的患者中，33℃的低温并没有比37℃的正常体温在死亡率或神经结局上有所改善。随后，HYPERION试验报告指出，对于无脉电活动或心脏停搏的患者，34℃的温度在生存率和神经结局上有显著改善。但是，TTM2试验表明，在24小时内维持33℃与24小时内维持36℃相比，在神经结局或死亡率上没有差异，这表明在心脏骤停后综合征(PCAS)患者中低温的有效性仍然存在争议。值得注意的是，这些随机对照试验都没有提供关于低温对肺功能影响的明确证据。

与线粒体病理生理学相关的因素

线粒体在急性肺损伤（ALI）的发展和发作中扮演着关键角色。损伤相关分子模式（DAMPs）是指存在于细胞核、线粒体或细胞质中的多种内源性风险分子的总称，而作为线粒体DAMPs之一的线粒体DNA (mtDNA) 已被发现参与了脓毒症诱导的肺内皮细胞通透性增加，从而导致ALI。大量活性氧（ROS）的存在可以打破线粒体功能障碍与有丝分裂之间的平衡，加速脓毒症的进展，并间接引起ALI。因此，与受损线粒体病理生理学相关的因素可能是心脏骤停后综合征（PCAS）患者中肺损伤（PALI）的潜在治疗靶点。针对线粒体的抗氧化剂能够保护免受呼吸机引起的线粒体功能障碍和氧化应激，提示对于需要机械通气治疗的ALI患者可能有更好的预后。此外，作为一种新兴技术，线粒体移植可以通过用外源健康的线粒体替换受损的线粒体来显著改善肺状况并减少由ALI引起的肺组织损伤。庞等人展示，在一个内毒素诱导的ALI大鼠模型中，通过颈静脉给予的同种异体线粒体会积聚在肺部，保护肺泡毛细血管阵列的内皮，并在急性期改善气体交换。另外，Hayashida等人展示了在窒息性心搏骤停的大鼠模型中，复苏后立即静脉注射同种异体线粒体可以改善复苏后的肺湿/干重比。然而，由于目前尚无临床上可用的床边替代标志物来检测线粒体功能障碍，因此进一步的转化研究是必要的，以开发实时测量技术来评估线粒体损伤。

其他治疗手段

Rho激酶（ROCK）是一种蛋白激酶，在细胞收缩、粘附、迁移和转录调控等细胞过程中起着关键作用。它由小GTP酶RhoA激活，并调节肌球蛋白轻链的磷酸化，影响细胞骨架的重塑。Rho/ROCK信号通路还影响血管内皮-钙粘蛋白的表达，后者维持内皮连接的稳定性，以及细胞间粘附分子-1的表达，后者调节白细胞的粘附和跨膜迁移。ROCK抑制已被发现能够有效减少缺血再灌注损伤造成的损害，并防止中性粒细胞募集和水肿形成在急性肺损伤（ALI）中的发生。法舒地尔（Fasudil），一种Rho激酶抑制剂，目前临床上用于治疗脑血管痉挛，并在各种临床试验中对心绞痛、系统性和肺动脉高压、中风及心力衰竭等多种疾病显示了良好的安全性。一项研究表明，在大鼠模型中预先使用法舒地尔可以减轻由心脏骤停引起的肺损伤。法舒地尔通过减少肺水肿、氧化应激和炎症显示出保护效果。这些效应被认为是通过抑制参与肺缺血再灌注损伤的Rho/ROCK信号通路来介导的。

Alda-1 是一种激活乙醛脱氢酶2 (ALDH2) 的化合物，该酶参与有毒醛类产物的清除。ALDH2 的特异性激动剂Alda-1 已被证明可以在不同实验条件下保护肺免受多种刺激，如丙烯醛、缺氧、脓毒症、热射病、严重出血性休克引起的肺损伤、局部肺缺血再灌注损伤以及全身缺血再灌注损伤。一项研究旨在探讨Alda-1 治疗是否能缓解猪模型中心脏骤停/心肺复苏后的肺损伤。他们发现Alda-1 通过抑制凋亡和铁死亡改善了肺功能并减少了细胞死亡，这表明其作为治疗手段在保护肺部和提高PALI（心脏骤停后肺损伤）中细胞存活率方面的潜力。

未来方向

截至目前，我们对心脏骤停后肺损伤（PALI）的理解概述如图1所示。认为PALI是由与心脏骤停相关的多种复杂因素共同作用引起的。每个因素的影响可能根据患者的基础状况而有所不同，包括基础疾病和心脏骤停的持续时间。另一方面，随着快速心脏骤停后CT扫描和肺超声检查的广泛应用，PALI的发生率和发病机制正在逐渐变得清晰。尽管PALI的严重程度各不相同，但据报道，PALI的存在会影响心脏骤停后患者的预后，因此预计会进一步研究PALI的治疗方法和预防措施。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）主要表现为低氧性呼吸衰竭，尤其是在急性早期阶段。全身和脑组织缺氧与心脏骤停后综合征（PCAS）的不良预后相关，据报道，经历院外心脏骤停（OHCA）后发展为ARDS的患者神经功能恢复的可能性较低且出院率更低。已经证明，采用低潮气量通气与OHCA后的改善预后有关，缓解或减少ARDS的风险可能是提高预后的重要治疗策略，包括无神经损伤的生存。目前，PALI的治疗类似于ALI和ARDS的治疗，在复苏后呼吸管理中使用适当的呼吸机设置至关重要。此外，有报道显示在动物模型和临床病例中，治疗性低温可以减少肺损伤。特别是在伴有严重PALI的PCAS患者中，通过目标体温管理（TTM）减少肺损伤可能比其副作用更为重要，因此有必要研究TTM的设定以及选择TTM治疗PALI的患者标准。

在PCAS中，线粒体功能障碍在不同器官中的表现各不相同，受到它们特定代谢需求和应激反应的影响。在肺部，增加的氧化应激和受损的线粒体呼吸导致mtDNA的释放，作为DAMPs触发炎症反应，从而促进急性肺损伤（ALI）。在大脑中，线粒体功能障碍主要涉及广泛的氧化损伤和ATP产生受损，导致神经元细胞死亡和神经退行性变。心肌线粒体经历了电子传递链功能紊乱、ATP合成减少和ROS生成增加，导致氧化损伤和增强的凋亡。肾脏线粒体的变化包括生物发生和功能受损、氧化应激升高以及影响细胞稳态和存活的动力学改变。

   由于器官功能之间的相互依赖性和对缺血再灌注损伤系统性反应的本质，PCAS中器官间的相互作用是至关重要的。一个器官中的线粒体功能障碍可能会加剧其他器官的功能障碍，形成损害的恶性循环。例如，急性肺损伤（ALI）增加了全身炎症和氧化应激，恶化了大脑、心脏和肾脏的结果。理解这些相互作用对于开发综合治疗策略以解决PCAS中的多器官功能障碍至关重要。

改善患有肺损伤患者的线粒体功能被认为具有改善预后及减轻肺损伤的潜力。特别是，线粒体移植可能是改善心脏骤停后肺损伤的一种有前景的治疗方法。然而，尽管动物模型研究表明线粒体移植可以在受伤的肺部积累并减少肺损伤，但在临床应用之前仍有许多问题需要解决。这些问题包括移植线粒体的来源、移植时机、适应症、剂量以及线粒体移植的频率。开发转化研究以将线粒体移植应用于临床实践尤为重要，并且基于这些数据设定临床应用条件将是必要的。

结论

心脏骤停后肺损伤（PALI）是一种作为并发症具有高总体发生率的病理状况，并影响患者在心脏骤停/心肺复苏（CA/CPR）后的预后。快速检测PALI对于确保及时进行病因治疗至关重要，必须使用诊断工具。早期定量CT评估对于提高临床诊断准确性非常重要，而肺超声（LUS）作为床边评估肺损伤的手段也被报道为有用。对PALI患者的辅助治疗应基于维持足够的氧合和呼吸机设置的需求，同时减少由呼吸机引起的肺损伤（VILI）或其他原因导致的肺损伤的可能性。关于药物治疗方法的临床转化研究，包括针对线粒体的药物，仍然极其有限。需要进一步的研究来阐明哪些患者能从治疗性低温中获益。