翻译：刘潘虹 排版：张玮艳
（续）
T淋巴细胞
体外循环心肺转流术（CPB）和ECMO在对T淋巴细胞的影响方面有相似之处。在体外循环后和ECMO开始后24小时，T淋巴细胞数量有所减少，同时体外循环后中性粒细胞计数的升高，中性粒细胞/淋巴细胞比值被发现与器官衰竭（包括急性肾损伤和心房颤动）以及住院时间相关。此外，在ECMO患者中，淋巴细胞持续减少5天与死亡率有关。研究显示T细胞淋巴细胞减少与CPB心脏手术后和ECMO最初四天发生的T细胞凋亡增加有关。脓毒症期间也注意到T细胞凋亡与ICU患者预后不良有关。体外实验研究表明，巨噬细胞和树突状细胞在吞噬凋亡小体后产生更少的促炎细胞因子和更多的抗炎细胞因子。此外，在脓毒症小鼠模型中，凋亡小体的染色体异位导致存活率降低。手术本身和手术过程中使用的药物，如丙泊酚或阿片类药物，都可以诱导T细胞凋亡。然而，Shi等人比较了接受心脏手术的儿童在有和没有体外循环的情况下T细胞凋亡的情况，并表明体外循环组的凋亡增加。此外，多巴酚丁胺被用作治疗心源性休克，已知会诱导T细胞凋亡。然而，在我们的研究中，我们比较了接受ECMO治疗的心源性休克患者和未接受ECMO的患者之间的T细胞凋亡情况。我们的研究结果表明，接受ECMO支持的患者的T细胞凋亡率高于未接受ECMO的患者。除了T细胞凋亡外，体外循环手术还会诱导表型改变，如与体外循环持续时间相关的程序性细胞死亡1（PD1）表达增加，以及活化标志物（CD25和CD45RO）和粘附标志物（CD11和ICAM）表达减少。PD1在癌症中已被广泛研究，已知其促进T细胞耗竭。最后，体外CPB和ECMO降低T细胞增殖这种现象在脓毒症期间也得到了广泛的观察，并与ICU患者的医院感染和死亡率有关。
髓源性抑制细胞（MDSCs）
髓源性抑制细胞（MDSCs）是肿瘤微环境中首次描述的免疫抑制性髓系细胞。它们也在脓毒症期间被发现，与ICU患者的医院感染有关。髓源性抑制细胞（MDSCs）有两种类型：单核细胞MDSCs（M-MDSCs）和粒细胞MDSCs(G-MDSCs)。它们是从骨髓中招募的，以应对严重和/或长期的炎症刺激。事实上，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6都是在免疫反应过程中释放的，目的是从骨髓中招募中性粒细胞和单核细胞。然而，这两种细胞因子也招募髓源性抑制细胞（MDSCs）。髓源性抑制细胞（MDSCs）主要通过不同的机制影响T细胞并抑制其活化。它们释放抗炎症细胞因子，如IL-10和TGF-β，并表达抑制T细胞活化的程序性死亡配体1（PD-L1）。此外，它们分解对T细胞增殖至关重要的营养物质（精氨酸、色氨酸）。MDSCs还产生活性氧（ROS）和一氧化氮，降解T细胞受体，这对抗原识别至关重要。最后，它们释放腺苷，降低T细胞的细胞毒性活性，降解T细胞受体（CD62L、CD44和CD164），从而阻止其内皮细胞粘附和向淋巴结迁移。体外循环心脏手术后MDSCs总数增加，与医院感染相关。有趣的是，在心脏手术期间只有M-MDSCs出现变化，而G-MDSCs的数量保持不变。沿着这些路线，CPB后血液中的精氨酸、色氨酸水平降低，而IL-10水平升高。最后，MDSCs上调了它们的PD-L1表达。有趣的是，当MDSCs在体外耗尽时，T细胞功能得到改善，从而得出结论，CPB诱导了抑制T细胞的MDSCs。在我们的研究中，我们在培养基中用IL-10抗体、PD-L1阻断抗体、吲哚胺2,3-双加氧酶（分解色氨酸）抑制剂和精氨酸补充剂抑制MDSCs的主要功能。精氨酸补充是唯一在体外恢复T细胞增殖的治疗方法。在ECMO期间也会研究MDSCs，但它们对T细胞的影响尚不清楚。
CPB和ECMO都会引发最初的免疫反应，随后是免疫缓解期，这可能会增加鼻病毒感染风险。因此，已经探索了两种策略来减少患者的感染。许多临床试验试图在体外循环期间抑制炎症反应以减轻其抗炎症反应，或增强受损的免疫系统以恢复其功能。
ECMO患者的有限数据
CPB和ECMO之间的可用数据存在很大差异。CPB心脏手术期间的免疫反应已被广泛记录，由于所研究的人群是同质的，因此提供了表型变化和机制见解。相反，关于ECMO的数据很少，主要是因为大多数研究都集中在新生儿身上。在唯一一项比较有ECMO和无ECMO的心源性休克患者免疫反应的研究中，我们证明免疫反应与体外循环患者观察到的免疫反应不同。因此，从免疫方面区分CPB和ECMO是至关重要的。因此，通过对接受体外循环心脏手术的患者进行临床试验，研究了各种实验性免疫调节策略。相比之下，关于ECMO患者的数据主要包括回顾性分析、病例报告和队列研究。
“泵”手术
由于体外循环诱导了一种炎症反应，最终导致免疫保护状态，因此出现了不进行体外循环的心脏手术的想法。事实上，一些手术可以在不打开心脏的情况下进行（例如冠状动脉旁路）。因此，许多研究表明，“泵式”心脏手术可以降低细胞因子水平、补体激活以及中性粒细胞和内皮细胞的激活。这些结果与输血率降低、心脏损伤减少和住院时间缩短相关。然而，这些研究是在没有合并症的年轻患者中进行的。最近对老年患者的研究未能表明“泵”手术有任何益处。
皮质类固醇
皮质类固醇通常用于多种炎症状态，因为它们会降低细胞和体液免疫反应。尽管皮质激素类药物在体外循环心脏手术期间降低了细胞因子水平、补体激活和内皮损伤，但许多临床试验未能显示出任何临床改善。事实上，在13项随机临床试验中，只有2项得出结论，皮质类固醇可以减少术后并发症，而其他所有试验在死亡率、器官功能障碍和住院时间方面都没有显示出任何改善。此外，2011年发表的一项荟萃分析得出结论，体外循环心脏手术期间使用皮质类固醇不会增加死亡率，也不会减少心肺损伤。自那以后，进行了多项荟萃分析，只有一项发现低剂量皮质类固醇可降低心房颤动和儿童损伤的发生率，这仅在小型试验中可见。然而，无论是否使用类固醇，死亡率都是一样的。
补体抑制剂
如前所述，补体激活是体外循环心脏手术期间免疫反应的第一步。因此，pexelizumab抑制了C5a和C5b的产生，这对形成膜攻击复合物至关重要，已在体外循环心脏手术中进行了研究。两项临床试验表明，与安慰剂相比，死亡率和术后梗死率没有差异。白细胞耗竭过滤器和血液吸附为了在体外循环心脏手术中去除最丰富的活化细胞，90年代末开发了减少活化中性粒细胞数量的白细胞耗尽过滤器。许多研究在生物学和临床变量上都有相互矛盾的结果。此外，根据过滤器的类型及其在CPB电路中的位置，其影响各不相同，并在其他具体综述中进行了总结。血液吸附旨在去除低分子量分子，如细胞因子。在一项临床试验中对CytoSorb®吸附剂进行了评估，结果表明，无论使用何种CytoSerb®，细胞因子水平都保持一致；然而，IL-10显示出更持久的抗梗死作用。此外，没有观察到临床结果的差异，这一发现得到了最近一项系统综述的证实。尽管如此，病例报告和小型研究报告了高危患者的积极结果。这些研究表明，血液吸附可能通过增强血流动力学稳定性和降低细胞因子水平在特定情况下是有益的，尽管需要更全面的研究来普遍验证这些发现。在最近的一项队列研究中，ECMO支持期间使用血液吸附与多器官和微循环功能障碍的加速恢复以及早期死亡风险的降低有关。
体外循环期间的机械通气
体外循环心脏手术患者的免疫营养
免疫营养（主要是精氨酸补充）已经在体外循环心脏直视手术患者中进行了研究，并显示出令人满意的结果。事实上，在一项前瞻性、随机、单中心、双盲、安慰剂对照研究中，患者用精氨酸（或安慰剂）治疗5天。与安慰剂组相比，接受治疗的患者医院感染显著减少，单核细胞人类白细胞抗原DR同种型（HLA-DR）表达更高。然而，这些结果在其他研究中从未得到证实，精氨酸补充剂未能纠正其他炎症情况下的低精氨酸血症。
尽管体外循环诱导的免疫损伤和ECMO引起的免疫功能障碍之间存在共同特征，但将ECMO视为“第二次打击”，必须分别解决这两种情况。此外，在过去十年中，限制炎症反应以减少免疫损伤的尝试尚未得出结论性结果。因此，临床试验应考虑恢复免疫功能，这与重症监护室（ICU）其他患者的方法相呼应。
（完）
