翻译：师小涵
（续）
3.2.5.中性粒细胞在血栓形成发病机制中的作用
多项研究已经证实了中性粒细胞在肺动脉血栓形成中的作用，其中最著名的是 Porembskaya等人在中性粒细胞计数正常和中性粒细胞减少症的大鼠中进行的一项研究。中性粒细胞减少动物的肺动脉中未发现血栓。中性粒细胞减少症减少了下腔静脉血栓的大小，并减缓了血栓内结缔组织从新鲜到成熟纤维蛋白的转变。
血栓结构研究和 COVID-19非幸存者的肺部样本证实了炎症和血栓形成之间的发病联系。Quartuccio等人研究了二十个动脉血栓，发现其结构中有高浓度的白细胞，主要是中性粒细胞。
NETosis是中性粒细胞参与血栓形成的机制之一。这是一个多步骤的细胞死亡程序，包括染色质解凝和中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 的形成。 NET通过NET相关的蛋白酶、防御素和组蛋白间接引起内皮细胞损伤。组蛋白与内皮细胞的相互作用可能通过激活内皮细胞并从 Weibel-Palade小体释放von Willebrand因子来促进血栓形成。 NET是大型结构，与血管性血友病因子 (VWF) 和纤维蛋白一样，可能有助于维持血栓稳定性。在体外，NETs被发现为血栓提供了一个框架，对组织纤溶酶原激活剂（tPA）诱导的溶栓具有抵抗力。中性粒细胞胞外陷阱也与各种病因的COVID-19 和 ARDS 中血栓反应的发生有关。ARDS NETosis 的干预是关键科学问题之一。在最近的一项研究中，刘等人强调了 PAD4 的干预目标，包括调节NET骨架蛋白组蛋白H3为瓜氨酸组蛋白以形成NET的酶，可能提供未来的治疗靶点。
3.2.6.血管性血友病因子和ADAMTS-13在动脉原位血栓形成发病机制中的作用
VWF 由内皮细胞、巨核细胞和血小板产生和释放。内皮细胞响应各种损伤因素，在血浆中产生大部分VWF（80-90%）。 VWF 形成多聚体 (ULvWF)，其大小由 VWF 切割蛋白酶 ADAMTS-13 调节。金属蛋白酶 ADAMTS-13 可裂解 VWF 多聚体，这对于维持正常止血非常重要，因为 VWF的功能活性与多聚体的大小成正比。 ULvWF多聚体“线”的粘合特性促进血小板捕获和血栓形成。
越来越多的证据表明，在涉及炎症反应的疾病中存在VWF介导的血栓形成机制。据报道，在病毒和细菌病因的呼吸道感染中，血浆VWF增加与 ADAMTS-13 减少相关。VWF和 ADAMTS-13之间的不平衡归因于 VWF 水平显着增加导致ADAMTS-13相对缺乏。例如，在COVID-19患者中，这种不平衡导致出现大量VWF多聚体，这与高血栓形成风险有关。与无血栓并发症的患者相比，有血栓并发症患者肺血管内皮中VWF的免疫组织化学 (IHC) 染色强度显著增强，证实了VWF在COVID-19血栓形成中的重要作用。
在医院肺炎患者中也观察到促凝血失衡；特别是肺炎患者VWF/ADAMTS13 比率较高，高于健康受试者。肺炎链球菌是最常见的肺炎病原体，已被证明可诱导Weibel-Palade 胞吐作用以及肺内皮细胞释放VWF和白细胞介素8。金黄色葡萄球菌感染已被证明与中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 和von Willebran因子 (VWF) 水平升高以及ADAMTS13活性降低相关。
鉴于严重急性呼吸道感染患者可能需要机械通气，这可能导致多种并发症，包括血栓形成，表明通气患者血清VWF增加的研究值得特别关注。已发现急性肺损伤患者中白细胞介素6、白细胞介素8、表面活性蛋白D和可溶性肿瘤坏死因子受体 I/II (sTNFr I/II) 以及 ICAM-1和VWF升高，并且它们的水平会根据不同的通气策略而快速波动。Ware等人发现血浆 VWF 水平随着机械通气时间的延长而增加。Yiming等人研究了高潮气量肺通气期间血小板与内皮细胞的相互作用，发现血小板在通气期间将血小板结合蛋白（包括 VWF）转运至内皮细胞表面。
此类研究为研究血管性血友病因子作为治疗靶点铺平了道路。Onodera等人发现，通过 ADAMTS13调节Willebrand因子可减少脂多糖诱导的小鼠肺损伤。赵等人研究表明，针对人血管性血友病因子A3结构域的嵌合单克隆抗体 MHCSZ-123可抑制恒河猴模型中的动脉血栓形成。N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 已被证明可以通过血浆VWF多聚体的降解来抑制血小板血栓形成。Kim等人的研究结果显示了 N,N-二乙酰基-L-胱氨酸 (DiNAC) 对于溶解动脉血栓的有效性。值得注意的是，DiNAC 不会溶解红色凝块。还揭示了DiNAC 相对于 tPA、ADAMTS-13、阿昔单抗和 N-乙酰半胱氨酸在动脉血栓溶解方面的优势。
3.2.7.共感染/二重感染在血栓并发症中的作用
本综述中讨论的血栓形成机制已在细菌和病毒感染中观察到。然而，大多数病毒感染血栓并发症研究的一个主要限制是缺乏排除细菌重复感染的确凿证据。在重症 COVID-19患者中观察到早发细菌合并感染的患病率很高。根据对死亡的COVID19患者肺部的尸检方案和形态学研究，我们发现血栓并发症与肺部细菌感染的组织学证据之间存在关联。我们之前发现细菌性肺炎与肺血管内皮中VWF 的 IHC染色强度增加有关。合并感染已被确定为重症流感患者血栓形成的危险因素。
Walters等人发表了第一个重建 H1N1 1918流感病毒和肺炎链球菌（SP）混合感染的研究，在讨论混合感染在血栓形成中的作用的背景下值得特别关注。 1918年H1N1流感中发现混合感染可导致肺动脉血栓形成。共感染小鼠的疾病明显更严重，生存时间更短，肺损伤更严重，包括广泛的血栓形成、组织因子（F3）高表达以及内皮和上皮细胞表面显著的中性粒细胞弹性蛋白酶沉积。这项研究发现了小鼠和人类中1918型流感和SP病毒共同感染的一个共同特征：广泛的组织因子表达和外源性凝血途径的激活，从而导致广泛的肺血栓形成。Narayana Moorthy等人研究表明，在病毒和细菌双重感染中，与单一感染相比，观察到更多过量的NET生成，这与炎症加剧和肺泡毛细血管屏障损伤相关。因此，早期发现和治疗细菌共感染/二重感染可能有助于减少炎症反应和NET形成，这对于预防急性呼吸道感染中的血栓形成具有重要意义。
3.2.8.急性呼吸道感染的合并症和血栓性并发症
急性呼吸道感染的一些血栓性并发症是由上述机制和缺氧引起的严重合并症和原有病症的恶化造成的。对于缺血性中风和心肌梗塞等并发症尤其如此。我们之前已经表明，在COVID-19期间死于脑梗塞的患者有严重的合并症，特别是基底动脉粥样硬化和狭窄，并且有急性脑血管意外的病史。已经收集了关于各种细菌和病毒感染在动脉粥样硬化的发展以及动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂中的作用的数据。斑块不稳定性的组织病理学特征与肺炎支原体和肺炎衣原体感染之间的关联已被揭示。感染因子直接参与动脉粥样硬化血栓形成的发病机制，以及通过免疫病理反应和全身炎症反应间接参与。合并症也与肺血栓形成有关。患有慢性肺部疾病和血管炎疾病的患者存在肺血栓形成的高风险。
4. 未来展望
根据现有文献，传染性肺部疾病中的动脉血栓形成问题早在COVID-19大流行之前就已 经存在。急性感染性肺部疾病会促进血栓前状态和内皮损伤，增加动脉和静脉血栓形成的风险。局部（肺部）因素与肺动脉原位血栓形成关系更为密切。呼吸道感染中动脉血栓形成的高频率证实需要改进预防血栓并发症的方法，同时考虑到动脉和静脉血栓形成的发病机制，需要制定肺动脉血栓形成和肺栓塞鉴别诊断的临床指南。
因此，制定有效的治疗严重肺部感染性疾病患者的策略涉及许多需要解决的问题（图3）。
COVID-19 中描述的所有血栓形成机制都是在病毒性呼吸道感染和细菌性肺炎的 ARDS流行前研究中发现的。该病毒的新颖性、高发病率以及该问题的全球范围促使开展了大量研究，其中大多数被解释为COVID-19特异性的。然而，目前尚无关于 COVID-19 发病机制的特异性或独特性确凿证据。临床和病理研究已证实，严重的 COVID-19 最常由 ARDS 的发展引起。ARDS 的形态学基础的特征是尸检肺材料中检测到的渗出、增殖和纤维化，以及肺动脉和小动脉的血栓形成。因此， 未来的研究应重点应该放在ARDS不同发病类型的模式，以制定更有效的临床指南。
5. 结论
COVID-19大流行凸显了急性呼吸道感染血栓并发症的严重问题，目前尚未制定有效的预防措施。鉴于下呼吸道感染中肺动脉原位血栓形成的高患病率和病理生理学背景，建立早期诊断和治疗指南至关重要。在护理这些患者时，需要临床警惕急性传染性肺病的血栓并发症，特别是与 ARDS 相关的血栓并发症。
