导读
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文
Scabrolide A（1）是一种有趣的降西松烷类化合物，来源于Sinularia属的软珊瑚。利用了早期的生物合成考虑，1是通过双键异构化从Scabrolide B（2）中衍生出来的（Figure 1）。虽然这种转化可以几乎定量的收率实现，但作者注意到了一个令人困惑的不一致：合成1与Scarrolide A完全对应，但其前体2与推测的Scarrolid B根本不匹配。基于DFT计算研究发现，作者对Scarrolid B（2）的结构进行了修订，重新定义为Scarrolid B（3）。天然产物Scabrolide B（3）与Scabrolide A（1）的显著不同之处在于，它具有6−7−5而不是7−6−5的碳三环骨架。因此，它与Sinuscalide C（4）及其脱水子类密切相关，也与Fragilolide A（5）密切相关，其中C3酮被还原。除了这种结构差异之外，1和3的C12立体中心具有相反的构型，从而能够将Scabrolide B（3）与Inelenolide（6）区分开来。化学加_合成化学产业资源聚合服务平台，欢迎下载化学加APP关注。
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最初，作者对Scabrolide A（1）的合成路线进行一些调整，其也可能合成Scabrolide B（3）。具体来说，1的中心六元环是通过闭环复分解（RCM）构建。将所得烯烃化合物8进行羟基导向环氧化，然后进行碱诱导开环，以实现不协调的1,4-二氧化模式（Scheme 1A）。通过上述几个步骤，可将化合物10转化为目标产物。然而，这种策略不能延伸到Scabrolide B的合成（Scheme 1B）。虽然二烯化合物11能够顺利进行了闭环，但在12参与的羟基导向环氧化反应均失败。同时，化合物13通过RCM制备化合物14的尝试也未能成功。因此，作者进行了相关的逆合成分析（Scheme 1C）。首先，Scabrolide B（3）可由砌块A通过分子内烯醇化烯基化/氧化制备。其次，砌块A可由环化前体B制备。此外，环化前体B可由内酯化合物C与烯酮D通过Michael加成制备。
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砌块19的合成（Scheme 2）。以环己烯酮（15）与硼酸酯（16）为底物，通过不对称铑催化1,4-加成反应，可以87%的收率得到中间体17，ee为94%。其次，使用位阻大的LiTMP进行脱质子化后，再使用TMSCl进行淬灭，生成硅基烯醇醚18作为主要异构体（rr ≥ 5:1，无需分离）。随后，以Pd2(dba)3为催化剂，碳酸二烯丙酯为终端氧化剂，无需任何额外配体，可直接进行Saegusa-型氧化反应，可以两步56%的总收率得到(R)-Norcarvone砌块19。
砌块23的合成（Scheme 2）。以(R)-芳樟醇为底物，按照文献的工艺（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1528; Chem. Rev. 2017, 117, 11753.），可制备中间体21。中间体21在HF·Py/THF与TMSOTf/Et3N/THF条件下进行保护基团替换，可以两步84%的总收率合成中间体22。中间体22通过进一步的臭氧化与Stork-Zhao烯基化反应，可以两步69%的总收率得到Z-烯基碘化物中间体23。
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Scarrolid B（3）和Sinuscalide C（4）的全合成（Scheme 3）。以砌块19和砌块23为底物，在La(OTf)3/TMP/TIPSOTf条件下进行Mukaiyama-Michael加成反应，并在TBAF/THF条件下进行硅基烯醇醚的选择性断裂，可以两步70%的总收率合成中间体25。同时，通过X-射线单晶衍射分析，作者对位阻较大的C12-C13键上新形成的立体中心进行了确证（Figure 2）。通过对反应条件的大量尝试后发现，中间体25在2,6-二异丙基苯酚（27）/tBuOK/ Pd(PPh3)4条件下进行环化反应，可生成三环烯酮中间体28（收率约60%）和二聚体副产物29（收率为29%），无需进行进一步的分离。通过对反应条件的大量优化后发现，上述的混合物28和29在O2/P(OMe)3/ DBU条件下进行烯丙基重排/氧化反应，可以两步39%的总收率合成单一的非对映异构体30。中间体30在MeReO3条件下进行1,3-烯丙基重排反应，可以52%的收率得到中间体31。中间体31在MnO2/CH2Cl2条件下进行氧化反应，可以51%的收率得到(−)-3。同时，通过X-射线衍射分析，进一步证明了(−)-3结构的正确性（Figure 3）。(−)-3在Burgess试剂存在下进行脱水反应，可以74%的收率得到Sinuscalide C（4），表征数据和文献报道的一致。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
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Ineleganolide（6）和Horiolide（34）的全合成（Scheme 4）。通过对反应条件的大量尝试后发现，以(−)-3为底物，在Et3N/MeOH/MeCN条件下进行串联反应，包括C8−OH基团在烯酮上的oxa-Michael加成反应和C12立体中心的差向异构化，可以20%的收率得到Ineleganolide（6）。Ineleganolide（6）通过进一步的retro-oxa-Michael反应，得到中间体32，32接着发生retro-aldol反应，得到中间体33，33再发生Michael加成，可以25%的收率得到Horiolide（34）。
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总结
