本文转自“化学深耕堂”：【OPRD】辉瑞公司A. E. Goetz：公斤级Birch还原反应探究及环己烯缩酮衍生物合成路线优化
深耕点评：
近日，美国辉瑞公司Adam E. Goetz报道使用经典的Birch还原方法合成关键的中间体缩酮3，该方法生产规模可大于50公斤。虽然这一过程最终成功地得到了目标化合物，但进一步的放大实验存在困难，因此，作者探究了电化学还原方法和缩酮化/烯烃迁移两条路线，并在≥100g规模上证明了这两种替代方案的可行性。通过产率、纯度和总成本的比较，虽然表明了通过Birch还原路线得到的产品有着最高纯度且总成本最低。但是值得注意的是，根据工艺质量强度（PMI）分析，缩酮化路线是三种方法中最低的， Birch还原和电化学路线的PMI是其2−3倍。而且，缩酮化路线避免了Birch还原中繁琐的操作和危险的反应条件，也避免了电化学路线中所需的大量且不易得的试剂（LiOTf、DMU和Rochelle’s盐）。这表明了该替代方案有着巨大的发展前景，可以进一步完善使其成为合成环己烯缩酮衍生物的替代方案。
Demonstration of a Multikilogram-Scale Birch Reduction and Evaluation of Alternative Synthetic Routes to a Ketalized Cyclohexene Derivative
Adam E. Goetz*, Joel Arcari, Scott W. Bagley, Robert Hicklin, Liangxue Jin, Zuxi Jin, Xinnan Li, Zhiqing Liu, J. Christopher McWilliams, Mihir D. Parikh, Tyler Potter, William J. Smith, Lijie Sun, John Trujillo, Pan Wang, Xin Zhao
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