相信大家已经发现，多个热点结合是当前研究做出新意的突破方向。本期我们分享的研究就涉及到三个“科研热点”：组蛋白乳酸化修饰、RNA的m6A修饰以及细胞的铁死亡，这三个科研热点都是相对经典的主题了，近年国自然项目：
组蛋白乳酸化
树突状细胞中STK40通过糖酵解介导组蛋白乳酸化调控哮喘发生的机制研究
基于CD4+Treg组蛋白乳酸化修饰探究黄芩汤克服结直肠癌免疫治疗抵抗的作用机制
组蛋白乳酸化激活ac4C乙酰化促进葡萄膜黑色素瘤发展的作用机制研究
肿瘤代谢产物L-2-HG调控LDHA乙酰化影响组蛋白乳酸化修饰促进肾透明细胞癌免疫逃逸的机制研究
组蛋白乳酸化修饰驱动METTL3参与镉诱导膀胱上皮细胞恶性转化的机制研究
m6A修饰
METTL3介导PRSS22的m6A甲基化修饰调控巨噬细胞M2极化促进乳腺癌转移的作用机制
METTL3介导ECFCs外泌体中miR-194的m6A甲基化促进牵张成骨的机制研究
METTL3介导JunD m6A甲基化参与脂毒性损伤胰岛β细胞功能的作用及机制研究
VIRMA介导TRIM39的m6A甲基化修饰促进胃癌侵袭与淋巴转移的分子机制研究
温郁金及莪术二酮类活性成分作用于m6A阅读蛋白hnRNPA2B1维持心肌铁代谢平衡抗心肌缺血再灌注损伤分子机制
铁死亡
糖肾微宁方通过SIRT3/HIF-1α通路抑制肾小管上皮细胞铁死亡治疗糖尿病肾病的机制研究
基于ALDH2探索解毒活血法防治心肌缺血再灌注后心肌细胞铁死亡的机制
内皮细胞外泌体来源功能肽EDEP1通过SLC47A1调节脂质重塑并抑制铁死亡在缺血再灌注心肌损伤中的机制研究Cav1/Nrf2/Hmox1通路调节糖尿病心脏微血管内皮细胞铁死亡减轻心肌缺血再灌注损伤的机制研究
基于神经血管单元探讨杜仲刺蒺藜组分药对调控NTF3-GPX4信号轴抑制铁死亡预防高血压缺血性脑卒中的机制研
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该研究探讨了乳酸调控的组蛋白乳酰化如何通过调控METTL3介导的m6A修饰影响脓毒症相关的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）中的铁死亡过程。乳酸作为一种损伤因子，通过促进组蛋白H3K18la在METTL3启动子位点的结合，提高了m6A修饰水平，进一步通过YTHDC1依赖的通路影响ACSL4的稳定性，从而促进了线粒体相关的铁死亡。
研究团队如何围绕研究主题探索作用信号轴？
团队首先抑制GPR81信号通路，发现该通路的阻断可以抑制乳酸诱导的METTL3上调，进而影响铁死亡信号，提示GPR81信号在乳酸诱导的铁死亡中发挥作用。随后，进一步探索METTL3的上游信号，验证了乳酸通过GPR81信号调控METTL3表达的过程。此外，团队还通过多种实验手段包括RNA测序、siRNA转染技术、斑点印记、免疫印迹实验、免疫共沉淀技术等全面探究了METTL3在ACSL4稳定性及铁死亡过程中的调控作用。
问题1 乳酸与脓毒症相关急性肺损伤之间有什么关联？乳酸如何影响铁死亡过程？
研究团队发现，ALI患者外周血炎症因子水平明显升高，血清乳酸水平与血浆炎症因子浓度呈正相关。模拟临床脓毒症的盲肠结扎和穿刺 (CLP) 小鼠模型实验结果表明，CLP组小鼠多器官出现炎症浸润，肺组织出现明显炎性渗出和组织水肿；用2-DG或草氨酸治疗的CLP组小鼠全身炎症减轻。上述结果提示：抑制乳酸可有效改善脓毒症小鼠的全身炎症，减轻脓毒症相关肺损伤。
进一步的，RNA-seq结果与GESA分析显示，CLP小鼠肺组织中与铁死亡相关的基因显著富集。RT-qPCR、免疫印迹和免疫组织化学分析结果显示，CLP小鼠肺组织中GPX4显著下调，ACSL4显著上调。乳酸会增加细胞内的亚铁离子和ROS水平，应用乳酸生成抑制剂2-DG和草氨酸钠时，CLP组小鼠肺组织中亚铁离子浓度的上调受到抑制。透射电子显微镜（TEM）结果显示，CLP后小鼠肺组织中的线粒体出现了明显的铁死亡特征性改变，表现为线粒体萎缩、嵴变小，乳酸抑制剂可以保护线粒体。综上所述，乳酸能够在体外诱导细胞发生铁死亡。
图2肺脓毒血症中，乳酸诱发铁死亡
蛋白印迹显示CLP小鼠肺组织中泛赖氨酸乳酸化 (pan-Kla) 水平增加，组蛋白乳酸化显著上调。研究结果显示CLP小鼠肺中p300（赖氨酸乙酰化酶，可催化乳酰基从乳酰辅酶A转移到组蛋白）和CREB结合蛋白 (CBP) 表达增加，乳酸通过p300/CBP依赖机制诱导肺泡上皮细胞乳酸化增加。
问题2 m6A修饰与脓毒症肺损伤之间关联：METTL3介导的m6A修饰调控铁死亡的机制是什么？
使用斑点印迹法和比色ELISA定量小鼠肺组织m6A甲基化RNA水平，结果显示脓毒症小鼠肺组织中m6A显著上调；RNA-seq分析显示m6A修饰在脓毒症肺损伤发展中的重要作用。
敲低METTL3后，m6A修饰被抑制，表明METTL3是乳酸介导的m6A修饰的关键调控因子。RT-qPCR与免疫印迹分析显示乳酸促进ACSL4表达，Me-RIP qPCR分析表明乳酸上调ACSL4的m6A修饰；敲低METTL3/YTHDC1后，乳酸诱导的ACSL4上调得到恢复，GPX4蛋白表达下调被逆转，乳酸引起的细胞活力抑制被减弱。
这些发现揭示METTL3通过 YTHDC1依赖性通路促进ACSL4的m6A修饰、稳定ACSL4，从而加剧乳酸诱导的肺上皮细胞铁死亡。
图4 乳酸/H3K18la轴上调METTL3并增加m6A修饰
问题3 GPR81信号通路如何调控METTL3表达及铁死亡过程？
GPR81信号传导激活METTL3、促进ACSL4表达增加，诱导ROS积累，促进细胞铁死亡；下调GPR81时，乳酸诱导的METTL3激活和铁死亡过程受到抑制。
研究亮点
1.揭示了乳酸通过组蛋白乳酰化调控METTL3在脓毒症相关急性肺损伤中诱导铁死亡的全新分子机制。
2.提出并验证了GPR81/乳酰化-METTL3-YTHDC1-ACSL4信号轴作为治疗脓毒症相关肺损伤的潜在靶点。
3.确立了乳酸在病理生理过程中作为信号分子和代谢物的双重作用，并探讨了其在炎症及细胞死亡中的具体功能。
