今天我们就来介绍一篇同济医学院公共卫生学院马继轩副教授团队的研究，若大家对相关方向感兴趣，可扫码咨询：
文章探讨了ALKBH5（主角分子）通过m6A修饰，调控Slamf7的表达，继而影响PI3K/AKT信号通路和巨噬细胞自噬功能障碍（2个热门机制），介导了二氧化硅颗粒引起的肺部炎症（主要科学问题）。
接下来让我们带着问题来拆解一下这篇文章的思路，学习一下如何把多个热点有机结合，发挥出“1+1>2”的优势。
首先回答关键问题1：为什么选择探索二氧化硅与肺部炎症？
长期暴露在二氧化硅环境中会导致二氧化硅肺（矽肺），可以导致慢性炎症和肺部组织修复异常，包括中国和印度在内的发展中国家有超过2300万和1000万工人暴露在二氧化硅中，全球矽肺数量在近几十年持续增加。这部分患者生活质量低，治疗较困难，因此早期发现及干预十分重要。研究提示，二氧化硅诱导的炎症是矽肺发展的早期过程，肺泡巨噬细胞是第一道保护屏障，作者推测控制其炎症反应是预防和治疗矽肺的重要策略。
另一方面，巨噬细胞是第一道保护屏障，而巨噬细胞的自噬已被证明是抑制肺部炎症的关键。ALKBH5可以通过影响自噬参与多种疾病，如癌症、生殖系统和骨化过程。
因此关键问题3也有了答案：为什么选择ALKBH5分子？
基于前期研究基础，作者开始探究ALKBH5在二氧化硅诱导的肺部炎症中促进m6A修饰的具体机制。作者主要用小鼠模型和巨噬细胞模型进行了本项研究。首先，作者证明二氧化硅暴露引起了小鼠肺部炎症和增加了整体 m6A 修饰水平，而ALKBH5可能有助于这种改变。此外，双重免疫荧光染色实验提示巨噬细胞坏死生物标志物（F4/80）与ALKBH5共表达（下图2）。
图2：暴露在二氧化硅的小鼠肺部引起炎症、整体 m6A 水平增加（原文Fig2）
其次，作者使用MeRIP(m6A甲基化结合蛋白免疫共沉淀，用于检测和定位m6ARNA修饰位点）分析的体外研究表明，Slamf7是受m6A修饰调节，抑制ALKBH5增加了Slamf7的表达。
图4.ALKBH5（左侧WB图）和Slamf7（右侧WB图）调控RAW264.7细胞中二氧化硅暴露诱导的PI3K/AKT信号通路、巨噬细胞自噬和炎症反应（原Fig8和Fig9）
最后作者得出结论：ALKBH5通过调节m6A修饰水平影响Slamf7 mRNA的稳定性，导致Slamf7表达下降进而抑制PI3K/AKT信号通路，促进自噬并减少促炎细胞因子的分泌。
四、文章亮点总结
图5：m6 A修饰调控硅诱导肺部炎症的分子机制示意图
马教授团队的文章均依托与“环境与健康”等主题，在团队此前文章中研究过的ALKBH5继续大放异彩，m6A修饰和自噬之间的衔接也很自然，这两个热点在本文中成为支撑机制的左右手，相互之间有密切联系。因此即使文章的机制轴为“线型”逻辑，扎实的实验数据也可以证明论点，配合上贴合国家大政策的科学问题，也能发表10+分的文章。
