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从机制到表型，再引入疾病发生与发展的逻辑验证顺序，是医学部基金项目中常见的基础研究类型。随着表型热点不断涌现，大大方便我们对于国自然项目创新性的提升。今天我们就闲聊一些特定的细胞表型，方便大家申请项目时，对于细胞死亡这个方面的表达尽量能做到更准确一些。除了我们熟悉的增殖、迁移、侵袭、自噬，细胞死亡也属于特定的细胞表型。细胞死亡方式有多种，归根结底与生物体复杂的生理需求以及细胞所处的环境条件密切相关，不同的死亡途径是在特定的条件下细胞做出的不同反应。免疫原性细胞死亡（ICD），一种适应性免疫响应的细胞死亡方式，有报道表明在某些自体免疫疾病，如系统性红斑狼疮中，机体的免疫系统可能错误地将某些细胞的死亡视为ICD，从而引发免疫攻击正常组织的反应[1]。缺血再灌注可导致受影响器官中大量细胞死亡和炎症反应，导致脑卒中、缺血性心脏病以及肝肾损伤等严重疾病，一些研究表明铁死亡是缺血再灌注相关细胞死亡的主要诱因[2]。Wilson病患者由于ATP7B基因的突变，肝脏无法有效地将铜排出体外，导致铜离子在细胞中积累，最终诱发肝细胞的铜死亡, 进而引发肝炎、肝硬化，甚至肝衰竭[3]。细胞死亡方式的多样性，一方面来说反映了生物体内对细胞死亡的精细调控机制，这些机制能够确保机体在特定条件环境下操纵细胞，从而维持组织稳态；另一方面，也表明细胞的不同死亡方式与疾病的发生发展存在密切的关系。深入研究疾病进程与细胞死亡表型的关系，有助于探索临床新型治疗模式。调节性细胞死亡方式（RCD）是指一类受到严格控制和调节的细胞死亡过程，这些死亡方式依赖于特定的信号通路和分子机制，而不是随机的细胞损伤，并且相关调控信号有可能来自于外部。除了细胞坏死，以及免疫细胞的吞噬死亡（对感染的、受损的细胞而言），其他常见的凋亡、焦亡、铁死亡等都属于RCD。RCD涵盖了所有由特定信号途径调控的细胞死亡过程，除了包括了程序性的细胞死亡方式外，还包括那些非程序性的、病理诱导的细胞死亡方式。RCD包括了有可能在正常细胞的生命过程中是必需的，亦或是在病理条件下才被触发的，如炎症反应、感染、药物治疗中引发的细胞死亡。举个例子，上述的Wilson病，肝细胞铜死亡的前提是“铜离子积聚”作为信号，进而诱导了该过程，这个信号是外源的，非程序性的。程序性细胞死亡方式（PCD）是按细胞内部预设程序，通过一系列受控的机制引导细胞发生死亡的过程。PCD更加强调的是一种“自然发生”的状态，在特定的时空下，细胞在预设程序引导下的自然结果，这对正常生物体的生理功能至关重要，是不可或缺的。例如，在免疫系统发育过程中，机体将通过凋亡的方式将未成熟的T、B细胞清除，保留能识别抗原的成熟细胞。那么这里可能有人会提出一个问题，就拿凋亡举例。如果用一种药物处理肿瘤细胞，细胞发生了凋亡，那么这个凋亡方式还属于PCD吗？药物处理不就是外部信号诱导了凋亡过程吗？机体细胞凋亡属于PCD，也属于RCD。RCD的范围更广泛，涵盖了PCD以及其他与疾病或应激反应相关的细胞死亡方式。细胞中的线粒体，除了贡献细胞基础代谢外，还可以决定细胞应对压力反应是适应性的，还是自杀性的，即它可以决定细胞是存活还是死亡[4]。今年年初，MD安德森的甘波谊教授团队整理了代谢性细胞死亡方式（MCD）[5]。一些特别新的细胞表型，如溶酶体相关锌死亡、铁死亡、铜死亡、双硫死亡，都属于MCD。MCD顾名思义，主要由细胞代谢过程中的紊乱所引发。与PCD不同，MCD往往涉及代谢途径或代谢产物集聚异常现象。当代谢通路中的关键节点失调，细胞无法维持正常的代谢平衡，最终导致细胞死亡。一旦代谢异常达到一定程度，细胞便进入不可逆的MCD过程。![]()
PCD：自噬、凋亡、焦亡、坏死性凋亡、线粒体凋亡…
MCD：溶酶体相关锌死亡、铁死亡、铜死亡、双硫死亡…
ICD：免疫原性细胞死亡
ACD：坏死、吞噬死亡[6]
写在最后：回到原题，铁死亡属于MCD，也属于RCD。由于RCD和PCD存在着一定的关联性以及概念的相似性，对于它们之间的关系也确有不同的理解方式。同时，相信随着研究的细化与深入，还有新的细胞死亡方式被发现，也会有新的归类方式被提出，本文只作抛砖引玉，引发大家探讨。还是那句话，若有不同的见解，以你自己的为准。Ref:
1. Muñoz L E, Lauber K, Schiller M, et al. The role of
defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity[J]. Nature
Reviews Rheumatology, 2010, 6(5): 280-289.
2. Jiang X, Stockwell B R, Conrad M. Ferroptosis:
mechanisms, biology and role in disease[J]. Nature reviews Molecular cell
biology, 2021, 22(4): 266-282.
3. Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces
cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins[J]. Science, 2022,
375(6586): 1254-1261.
4. Green D R, Galluzzi L, Kroemer G. Metabolic control
of cell death[J]. Science, 2014, 345(6203): 1250256.
5. Mao C, Wang M, Zhuang L, et al. Metabolic cell death
in cancer: ferroptosis, cuproptosis, disulfidptosis, and beyond[J]. Protein
& cell, 2024: pwae003.
6. Brown G C. Cell death by phagocytosis[J]. Nature
Reviews Immunology, 2024, 24(2): 91-102.
