肿瘤研究经历了几个阶段：从最早关注肿瘤细胞本身的恶性行为（如细胞增殖、死亡抵抗、侵袭迁移）,到肿瘤微环境（如免疫细胞及亚群、成纤维等基质细胞、血管细胞以及非细胞组成如细胞外基质、代谢物等）,再到认为肿瘤是系统性疾病，从而关注癌症作为一种系统性疾病的复杂性。这一概念包含肿瘤的起始和发展、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤相关血栓形成以及微生物组等。
今天我们就来介绍一篇大连医科大学房德玉教授团队于2024年8月16日发表在《Science Advances》期刊的研究，若大家对神经-肿瘤方向感兴趣，可扫码咨询：
文章题目：Epinephrine promotes breast cancer metastasis through a ubiquitin-specific peptidase 22–mediated lipolysis circuit.
研究团队发现慢性应激诱导的肾上腺素（EPI）通过泛素特异性肽酶22（USP22）介导的脂肪分解途径促进乳腺癌转移的分子机制，并探讨了USP22抑制与β受体阻断剂联合治疗侵袭性乳腺癌的潜力。
团队探究的是EPI/AKT/USP22/FOXO1/ATGL信号轴在乳腺癌发展中的作用。研读下来可以提出这三个科学问题：
1. 肾上腺素如何通过USP22促进乳腺癌的进展和转移？
2. USP22在EPI诱导的乳腺癌细胞脂肪分解中扮演什么角色？
3. USP22抑制与β受体阻断剂联合治疗乳腺癌的效果如何？
随后，通过基因敲除和抑制USP22，研究团队探索了USP22在EPI诱导的乳腺癌进展和转移中的作用。
进一步的，研究团队揭示了USP22作为FOXO1的去泛素化酶，通过促进ATGL的表达来增强脂肪分解，从而促进乳腺癌的转移。
下面我们看一下研究中的“亮点”：
1. 研究角度新颖：本研究关注慢性应激诱导的神经递质肾上腺素（EPI）在乳腺癌进展和转移中的作用，属于Cancer Neuroscience的范畴。传统的肿瘤学研究往往集中在肿瘤细胞自身的遗传和表型变化上，而本研究将神经递质肾上腺素与乳腺癌的进展联系起来，探索了神经内分泌系统与肿瘤生物学之间的相互作用。当然，除了肾上腺素外，其它神经递质与肿瘤发生发展、治疗响应等关系也有大量报导，如乙酰胆碱和γ-氨基丁酸GABA：
2. 分子机制创新点：研究发现蛋白去泛素化酶USP22是EPI信号通路中的关键分子，它通过去泛素化作用稳定FOXO1，进而促进ATGL的表达和脂肪分解，最终促进乳腺癌转移。从机制上说，从USP22到其底物蛋白FOXO1，再到FOXO1的靶基因ATGL以及脂肪分解，算是比较经典和套路化的信号转导机制了。
3. 临床潜在治疗价值：
研究提出了联合使用USP22抑制剂和β受体阻断剂（如普萘洛尔）对乳腺癌的治疗方案，并从动物实验证实了两者的协同作用，可能为乳腺癌的治疗提供潜在新策略。
