官网显示，2024年9月26日，FDA将再次召开肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论会，该会议将分为上午和下午两个部分。
上午，委员会将讨论免疫检查点抑制剂（ICIs）在不可切除或转移性胃癌及胃食管交界处腺癌患者中的使用。目前获批的ICIs在这一适应症中未限制PD-L1表达水平。累积数据提示，PD-L1表达水平似乎是疗效的预测性生物标志物。然而，不同的临床试验使用了不同的方法来评估PD-L1表达水平，且使用不同的阈值来定义PD-L1阳性。FDA希望委员会就以下问题发表意见：
- PD-L1表达水平是否足以作为该患者群体的预测性生物标志物。
- 累积数据是否足以说明应根据PD-L1表达水平限制ICIs适应症人群。
委员会同样将讨论已批准用于既往未接受治疗的HER2阴性不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的补充生物制剂许可申请（sBLA）：sBLA 125554/S-091：OPDIVO（纳武利尤单抗）注射液，由BMS提交。sBLA 125514/S-143：KEYTRUDA（帕博利珠单抗）注射液，由默克子公司Merck Sharp & Dohme LLC提交。委员会还将讨论百济神州提交的替雷利珠单抗注射液BLA 761417，用于相同的适应症申请。下午，委员会将讨论ICIs在转移性或不可切除食管鳞状细胞癌患者中的使用。会议背景以及FDA希望委员会讨论的问题与上午基本相同。
委员会还将讨论已批准用于既往未接受治疗的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌患者的sBLA：sBLA 125514/S-096：KEYTRUDA（帕博利珠单抗）注射液，由默克子公司Merck Sharp & Dohme LLC提交。sBLAs 125554/S-105和S-106：OPDIVO（纳武利尤单抗）注射液，由BMS提交。sBLA 125377/S-122：YERVOY（伊匹木单抗）注射液，由BMS提交。委员会还将讨论由百济神州提交的替雷利珠单抗用于相同适应症的BLA
761380。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICIs，给肿瘤治疗带来革命性的变化。一个合理的预测性生物标志物可以帮助治疗决策最优化，故也成为领域内关注的重点。然而，现有的、以PD-L1表达水平为代表的生物标记物尚未得到充分验证。从作用机制上来说，免疫治疗和靶向治疗不同，靶向治疗针对与肿瘤发生、发展相关的信号通路异常，而ICIs针对患者的天然免疫系统，目的是诱导、增强抗肿瘤免疫反应。因此，用HER2免疫组化（IHC）能理想的预测HER2靶向治疗的疗效。但是，PD-L1表达水平升高并不是肿瘤的致癌驱动因素，而是一种适应性不良的免疫屏障，保护肿瘤免受免疫微环境的影响。PD-L1表达水平升高的患者，常对PD-1/PD-L1抑制剂有更显著的治疗应答（根据检测方法和cut-off值的不同会有所差异）。例如，PD-L1阳性的黑色素瘤患者对ICIs的有效率~50%，PD-L1阴性者的有效率仅~10%。由此可见，PD-L1表达水平目前为止还并不是一个排他性的预测性生物标志物。事实上，早期生物标志物研究的局限性提示，肿瘤微环境和肿瘤异质性比现有了解的更为复杂。理论上来说，生物标志物阳性的患者可能对治疗没有应答，因为继发性信号通路变化可能已经发生并促进肿瘤进展。同样的，生物标志物阴性的患者可能会产生应答，因为激活的信号通路可能相互间有交叉。即使是HER2，一个明确的肿瘤驱动基因，对IHC和FISH的检测方法也有明确的技术指导，并需不断调整阈值，比如HER2低表达。总体来说，PD-L1表达水平作为生物标记物并不完美，故需要不断积累临床数据来增加对其的了解。目前FDA批准了四种PD-L1 IHC检测抗体，分别是：DAKO（22C3），VENTANA PD-L1（SP142），DAKO（28-8）和VENTANA PD-L1（SP263），基于2个不同的IHC平台，每种方法都有自己的评分系统。还有多种FDA批准的PD-L1蛋白定性IHC评估方法。这些检测可分为补充检测（complementary assays）和伴随诊断（companion diagnostics）。根据FDA的定义，补充检测可与特定药物有关，并提供其潜在应用的更多细节，但不属于批准适应症的一部分。而伴随诊断是指在其批准文件中的特定药物，以确保其正确使用。目前，有3种评分方法被使用。肿瘤比例评分（TPS）或肿瘤细胞（TCs）参数（名称因检测制造商的不同而不同），定义为PD-L1阳性肿瘤细胞除以样本中所有存活肿瘤细胞的百分比。其余两种方法分别是：联合阳性评分（CPS）和免疫细胞（ICs）。和TPS相比，CPS增加了另一个参数免疫细胞，定义为肿瘤内阳性的肿瘤细胞和免疫细胞数除以肿瘤细胞数，最后是百分比数值。IC是指PD-L1阳性免疫细胞存在的肿瘤表面积相对于所有肿瘤表面积的百分比，这种评估方法在实践中似乎是最不直接的，导致观察者内部一致性较低，其应用受到限制。根据医药魔方DeepMed数据库「治疗格局」板块中的监管审评数据，这里列举了FDA三个基于不同PD-L1检测方法及阈值的获批详情：
1、帕博利珠单抗用于高PD-L1表达（TPS≥50%）晚期NSCLC患者的一线治疗。获批时间：2016-10-24。
2、帕博利珠单抗联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗），用于治疗经FDA批准的检测方法明确肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的复发性或转移性宫颈癌患者的一线治疗。获批时间：2021-10-13。
3、阿替利珠单抗可用于肿瘤PD-L1高表达（PD-L1染色≥50%肿瘤细胞 [TC ≥50%] 或PD-L1染色覆盖≥10%肿瘤面积 [IC≥10%]的肿瘤免疫细胞[IC]）且经FDA批准的检测确定无EGFR或ALK基因组突变的转移性NSCLC成人患者的一线治疗。获批时间：2020-05-18。随着对生物标志物了解的日益增加，也推动了监管审批理念的不断改进。期待即将进行的ODAC讨论会能给我们更多信息和参考。参考文献
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31655605/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37877810/
https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/september-26-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-09262024
![]()
Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
