2024年7月25日下午2点左右（美国东部时间），新的一场FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议尘埃落定，此次会议重点关注度伐利尤单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗，术后接受度伐利尤单抗单药辅助治疗，用于可切除（肿瘤≥4 cm和/或淋巴结阳性），不伴EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的补充生物制品许可申请（sBLA）。
前情提要：7月ODAC预告 | 肺癌围手术期III期试验「阳性」，度伐利尤单抗为何还要接受「审判」？
可切除NSCLC作为一种侵袭性疾病，根治性手术后仍有30%-76%的患者复发，5年生存率仍较低（II期：56%-65%；III期：24%-41%）。目前，FDA批准多款免疫检查点抑制剂用于可切除NSCLC治疗，包括仅辅助（阿替利珠单抗、帕博利珠单抗）、仅新辅助（纳武利尤单抗）和围术期（新辅助+辅助，帕博利珠单抗）。2024年1月，NMPA批准特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗序贯术后特瑞普利单抗辅助治疗用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC的成人患者。
昨天：AEGEAN研究设计回顾
AEGEAN研究（NCT03800134）是一项双臂、随机、安慰剂对照的全球多中心研究，IIA-IIIB(N2) 可切除NSCLC按1:1随机分配到试验组（度伐利尤单抗+化疗新辅助治疗【Q3W×4周期】，度伐利尤单抗辅助治疗【Q4W×12周期】）和对照组（安慰剂+化疗新辅助治疗，安慰剂辅助治疗），分层因素为疾病分期（II期 vs. III期）和PD-L1表达情况（<1% vs. ≥1%）。研究主要终点是pCR和EFS，次要终点包括主要病理学缓解（MPR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、安全性和生活质量。疗效分析采用了排除已知EGFRm或ALK阳性患者的意向性治疗（mITT）人群（试验方案V4.0，2021-04-05）。
关于AEGEAN研究选择双臂、围术期联合治疗的设计方案，申办方表示，研究开始时（2018年），没有强有力证据支持仅新辅助免疫治疗/免疫化疗可以显著改善可切除NSCLC的长期结局，因此，在AEGEAN研究中使用仅新辅助治疗可能不是最佳的方案。前期PACIFIC研究显示III期不可切除NSCLC在放化疗后结束1年的度伐利尤单抗相比安慰剂可显著改善患者OS。AEGEAN研究期望结合新辅助治疗和辅助治疗的优点改善患者的长期结局。
AEGEAN研究设计关键考虑因素
对此，FDA表示AEGEAN研究开始时同样没有证据表明单独新辅助免疫治疗的疗效劣于含ICIs的围手术期方案，尽管在放化疗后接受度伐利尤单抗可改善III期不可切除NSCLC的临床结局，但这不足以支持申办方认为度伐利尤单抗+化疗新辅助治疗后有必要进行度伐利尤单抗辅助治疗。大多数转移性NSCLC在免疫化疗诱导后会残留肉眼可见的病变，而在可切除的情况下，新辅助免疫化疗+手术后很少残留肉眼可见病变，转移性NSCLC免疫化疗后和可切除NSCLC新辅助+手术后的肿瘤负荷差异会影响后续接受免疫治疗的获益。
2018年11月，FDA与申办方讨论AEGEAN研究时，已经指出该研究设计无法区分不同治疗阶段的影响，并建议申办方考虑析因设计，但申办方选择继续开展双臂研究。2023年5月，Pre-BLA会议上，FDA再次表示研究设计无法区分度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗和其单药辅助治疗的效益，需要申办方提供一种方法评估度伐利尤单抗在术前和术后不同阶段的贡献。
今天：AEGEAN研究不同治疗阶段获益不确定
2023年10月，AEGEAN研究首次期中结果正式发表在NEJM杂志，研究共纳入了802名患者mITT患者740名（试验组：366，对照组：374），试验组中66.1%的患者接受术后辅助治疗，对照组为 63.4%，两组完成术后辅助治疗的比例分别为45.4%和40.4%。
中位随访11.7个月（截止日期：2022-11-10），研究达到主要终点，试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%（p<0.001），中位EFS分别为NR和25.9个月（HR 0.68，95%CI 0.53-0.88，p=0.0039）。次要终点MPR率分别为33.3%和12.3%（p<0.001），术前ORR率为56.3%和38.0%。两组中位OS均未达到（HR 1.02，95%CI 0.75-1.39，成熟度：22.1%）。预定亚组均观察到试验组具有更好的EFS获益趋势。
BLA期间，申办方递交了120天安全性更新的随访数据（截止日期：2023-08-14，OS成熟度：），两组共发生212件死亡事件（试验组：99，对照组：113），中位OS均未达到（HR 0.91，95%CI 0.69-1.19，成熟度：28.6%）。
此次ODAC会议，申办方递交了第二次期中分析结果（截止日期：2024-05-10），中位随访25.9个月，试验组相比对照组中位EFS继续显示统计学差异：未达到 vs 30.0个月，HR 0.6，95%CI 0.55-0.88。对进行手术切除的mITT患者，两组中位DFS均未达到，HR为0.66（95%CI 0.47-0.92，p=0.013652，未达到预定的p＜0.012303的阈值，未显示统计学差异）。
更新的OS数据显示（成熟度：35%），两组中位OS分别为未达到和53.2个月，HR为0.89（95%CI 0.70-1.14），显示OS获益趋势。由于研究采用“序贯检验（hierarchical testing）策略”依次检验pCR、mPR、EFS、DFS、OS，目前DFS尚未显示统计学差异，无法对OS进行正式检验。
安全性方面，两组3-4级不良事件的发生率相当（42.4% vs 43.2%），未发现新的安全性特征。度伐利尤单抗组致死性不良事件（5.7% vs 3.8%，ODAC材料）和严重不良事件（39.2% vs 31.7%）发生率偏高。
FDA认可AEGEAN研究达到主要终点，并在EFS终点上显示出统计学和临床获益，且EFS通常适用于支持早期可切除NSCLC获批，其支持能力取决于效应幅度、安全性特征和无OS受损风险。对于申办方表示更新数据显示“DFS和OS呈现获益趋势”，FDA澄清其仅表明“无DFS和OS受损”。对于申办方在接受手术切除的mITT患者中评价DFS，FDA表示该人群只是mITT的一个亚组，可能存在于DFS相关特征的组间不平衡，从而导致DFS评估出现偏倚。
FDA重申，此次会议的重点不是EFS结果，而是讨论围术期各阶段贡献的高度不确定（尤其是新辅助免疫化疗外的辅助治疗需求）在潜在过度治疗的背景下是否影响充分评估治疗获益。由于AEGEAN研究中试验组在新辅助和辅助治疗阶段均包括度伐利尤单抗，术后EFS获益可能是新辅助治疗的延续，而无法确定辅助治疗的获益。即使AEGEAN研究最终显示长期OS具有统计学获益，不同治疗阶段贡献程度的评估仍是一个问题。OS获益可能减轻对增加ICIs辅助治疗后重度毒性的担忧，但无法反映长期毒性和患者负担，部分患者仍可能暴露于不必要的治疗中。
由于AEGEAN研究设计的局限，FDA只能参考外部数据进行评估，对于DFS/EFS，现有的围术期方案（HR：0.58-0.68）并没有显示远远优于仅新辅助（HR：0.63）或仅辅助治疗（HR:0.66-0.73）的获益（补充：特瑞普利单抗获批依据的Neotorch中EFS HR为0.40）。尽管跨研究比较无法提供精确结论，这引起FDA关于新辅助/辅助阶段均使用ICIs潜在过度治疗的担忧，并对围术期方案适合所有患者的观点提出挑战。
补充：三个国产PD-1/PD-L1抑制剂围术期注册性临床试验结果。图片来自医药魔方DeepMed数据库循证数据板块对比功能。
近期公布的一项由加拿大癌症试验组进行的多中心研究ADJUVANT BR.31（NCT02273375）结果显示在PD-L1表达≥25%的可切除（IB-IIIA期）NSCLC患者中度伐利尤单抗辅助治疗相比安慰剂未达到DFS主要终点。这一结果进一步增加了AEGEAN研究中度伐利尤单抗辅助治疗对整体治疗效果贡献（如果有的话）的不确定性。
虽然AEGEAN研究达到主要终点，但不同治疗模式更新的数据显示围术期ICIs方案可能存在潜在过度治疗和安全性风险增加的可能。AEGEAN研究的双臂设计无法对度伐利尤单抗在不同治疗阶段的获益进行准确评估，而外部数据ADJUVANT BR.31研究的阴性结果进一步加重了FDA对其辅助治疗阶段获益不确定性的担忧。此外，接受度伐利尤单抗辅助治疗的患者中9%在研究结束时仍伴未解决的免疫相关不良事件（irAEs），主要为甲状腺功能减退（3.8%）和皮疹（1.5%）。尽管大多数irAEs为1-2级，但持续的2级irAEs可能对患者造成较大负担，尤其对可能在手术后治愈的患者。
明天：可切除NSCLC研究设计展望
申办方表示目前正在进行两项随机III期研究：1）INSIGHT研究（NCT06498635）：新辅助免疫化治疗后 pCR 患者随机分配至度伐利尤单抗辅助治疗组或观察组，主要终点DFS。2）ADOPT-Lung（NCT06284317）：新辅助免疫化疗后的患者随机分配至度伐利尤单抗辅助治疗组或观察组，主要终点为未到达pCR患者的DFS，次要终点包括达到pCR 的患者的DFS 和OS。此外，申办方还与FDA 就开展一项诊断研究（Lung MRD Assessment，LUMA）的计划进行了讨论，将使用ctDNA来识别早期 NSCLC 根治性手术后复发的高危患者。
FDA承认INSIGHT和ADOPT研究对帮助临床医生制定个体化治疗方案的决策将提供重要依据，但其并不旨在回答适合围术期治疗的所有患者中不同治疗阶段贡献这一问题，尽管可以提供参考。此外上市后研究可能面临招募不平衡等问题，且需数年才能完成，相关试验结论可用时，治疗前景可能已经发生演变，限制其在临床实践中的应用。
为了明确不同治疗阶段的作用，对于未来开展的附加治疗（Add-on Therapies）研究，FDA表示双臂研究设计可能适用于仅辅助治疗或仅新辅助治疗，由于双臂研究无法区分不同治疗阶段的贡献，且强化治疗可能增加毒性并存在潜在过度治疗的风险，对于新辅助+辅助治疗需要进行多臂研究以评估不同阶段的贡献。
对此，FDA提供了“四臂研究”（新辅助+辅助 vs 仅新辅助 vs 仅辅助 vs SOC）和“三臂研究（新辅助+辅助 vs 仅新辅助 vs SOC，鉴于辅助治疗阶段过度治疗的可能性更高）”两种新的试验设计方案，同时支持申办方探索其他新的研究设计方案，如适应性设计、术后再随机分组等。对于新的研究设计需要招募的患者数，FDA计算显示新的研究设计与既往研究相当（三臂研究：650-1700；四臂研究：960-2400；KN-671：797；BR.31:1415；ImPower010：1005）。
此外，FDA建议数据分析计划应确保围术期方案和单独阶段方案与SOC进行比较，并使用多种策略进行检验。如果观察到试验组之间疗效差异“适度的”，围术期方案不（太）可能获批（If observed efficacy difference between experimental arms is modest, approval of peri-operative regimen is unlikely）。
结语
历时5个小时，委员会的各位专家就AEGEAN研究疗效及安全性数据的充分性、围术期ICIs治疗潜在过度治疗风险、术前及术后新辅助/辅助治疗前对患者充分告知等问题进行充分讨论。关于度伐利尤单抗围术期方案获批前是否需要获得更多的数据来判断不同治疗阶段的获益，委员会专家表示AEGEAN研究达到主要研究终点，更新数据未显示OS受损，且试验组OS在数值上更高，度伐利尤单抗将为患者提供更多的治疗选择并挽救更多患者，目前数据显示部分患者接受辅助治疗存在过度治疗和长期毒性的风险，临床实践中是否需要辅助治疗和治疗持续时间需要根据患者情况、医生经验和更多的临床试验数据支持。
对于未来可切除NSCLC围术期研究设计，专家组以11:0支持FDA要求相关申办方进行新的研究设计以更好评估不同治疗阶段的获益。由于这一领域近年来的突破性进展，研究者和临床医生们“挣扎”于这一问题，需要更多、更明确的数据来支持。
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