FDA官网显示，将于7月25日再次召开肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论会，将讨论阿斯利康（AZ）提交的针对英飞凡（IMFINZI，度伐利尤单抗）补充生物制剂许可申请（sBLA）761069/S-043。申请的适应症是度伐利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗，术后再使用度伐利尤单抗单药辅助治疗，用于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此外，委员会还将讨论，在批准可切除NSCLC新辅助（术前）和辅助治疗（术后）适应症之前，是否应该要求申办方充分证明患者接受治疗的合理性。
度伐利尤单抗NSCLC围术期III期临床试验AEGEAN的结果，于2023年10月正式发表在NEJM杂志，这是首个PD-L1围术期III期循证证据的研究，并达到了无事件生存期（EFS）和病理完全缓解（pCR）主要终点。针对一项取得阳性结果的试验，为何还要接受ODAC的审判？小编尝试梳理一下相关的背景资料。
· 关于AEGEAN结果
免疫治疗在肿瘤围术期的探索，是近些年的热点。以NSCLC为代表，免疫检查点抑制剂（ICIs）纷纷进行临床试验布局，单药或联合化疗，作为辅助、新辅助或围术期（三明治）方案，取得积极结果的同时改变了治疗理念。
AEGEAN研究（NCT03800134）共纳入了802名患者，按1:1随机分配到试验组（度伐利尤单抗+化疗新辅助治疗，度伐利尤单抗辅助治疗）和对照组（安慰剂+化疗新辅助治疗，安慰剂辅助治疗），将疾病分期（II期 vs. III期）和PD-L1表达情况（<1% vs. ≥1%）作为分层因素。
研究的主要终点是pCR和EFS，次要终点包括主要病理学缓解（MPR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、安全性和生活质量。疗效分析采用了排除已知EGFR或ALK阳性患者的意向性治疗（mITT）人群。
中位随访时间11.7个月。结果显示，试验组（度伐利尤单抗）和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月（HR：0.68，95% CI，0.53~0.88，P=0.004）（注：31.9%的数据成熟度）。试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%（95% CI，8.7%~17.6%，P<0.001）。
次要终点MPR率分别为33.3%和12.3%（95% CI，15.1%~26.9%，P<0.001）。各亚组中也观察到试验组具有更好的获益趋势。两组3级和4级不良事件（AE）的发生率分别为42.4% 和43.2%。
AEGEAN和KEYNOTE-671结果对比。图片来自医药魔方DeepMed数据库循证数据板块对比功能。
肿瘤学领域内，OS金标准和替代终点合理性的争论由来已久。FDA也多次公开表示，尽管替代终点在药物开发中具有临床相关性和实用性，但它们尚未被确立为OS的替代品，大多数早期终点尚未使用患者水平数据进行严格的meta分析。FDA非常看重OS分析，即使是描述性的，以确保没有损害。在FDA提交时OS分析尚不成熟的情况，可能要求作为上市后承诺或要求继续进行OS评估的计划。因此，无论使用的主要终点是什么，都必须仔细评估OS，并提供合理成熟度的描述性OS分析。
补充一些信息，2024年5月16日，还是在NEJM，正式发表了纳武利尤单抗（新辅助+辅助）III期CheckMate 77T（NCT04025879）的期中分析结果，主要终点是EFS，次要终点包括pCR、MPR、OS和安全性。中位随访25.4个月，试验组18个月EFS率具有统计学意义，OS尚在评估中。阿替利珠单抗「三明治」方案IMpower030（NCT03456063）的主要终点为EFS，尚无结果公布。
再来看国内PD-1/PD-L1们的研究情况，根据DeepMed数据库「治疗格局」（内测版）查询显示，特瑞普利单抗（NCT04158440，NEOTORCH）、替雷利珠单抗（NCT04379635）、阿得贝利单抗（NCT04316364）、信迪利单抗（NCT05116462）、斯鲁利单抗（CTR20192167，已暂停）、恩沃利单抗（NCT06123754）均有「三明治」方案的注册性临床试验布局，使用EFS或EFS+MPR作为主要终点，前三者已有数据结果公布。
参考文献
1. https://www.fda.gov/advisory-committees/july-25-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-07252024
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37272513/
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37870974/
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37488229/
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