讲述发现细胞和细胞作用的故事，也是在回顾人类自我探索的历程。其实，细胞进入我们的视野只有几个世纪，但如今，人类已经初具操控细胞的能力，尽管仍不完备，但已能让我们憧憬未来的医学，以及可能由此诞生的新型人类。
——普利策奖得主、《癌症传》《基因传》作者 悉达多·穆克吉新作《细胞传》
——鲁道夫·菲尔绍，1858年
· 免疫治疗是一把「双刃剑」：山姆的故事
2017年11月，我目睹自己的朋友山姆·皮逝去，因为他的细胞背叛了其身体。2016年春季，山姆被诊断为患有恶性黑色素瘤。肿瘤最早出现在他的脸颊附近，看起来就像一个硬币大小的痣，表面为紫黑色且周围伴有光晕。山姆的母亲克拉拉是一位画家，夏末在布洛克岛度假时首次注意到了它。她曾经劝说、乞求甚至威胁山姆，让他去皮肤科医生那里检查，但山姆是一名忙碌活跃的大报体育记者，没时间去担心他脸颊上这个讨厌的疙瘩。虽然我不是他的肿瘤科医生，但有一位朋友请我帮忙看看。2017年3月，当我看到山姆并为他做检查的时候，肿瘤已经长成一个拇指大小的长椭圆形肿块，并且有迹象表明肿瘤在皮肤内形成了转移灶。当我触摸到肿块时，他疼得皱起了眉头。
面对癌症与见证其移动是两种截然不同的体验。黑色素瘤已经从面部向他的耳部扩散。如果你仔细观察就会发现，它就像在水面行驶的渡船一样，留下一串斑点状的紫色尾迹。即使是山姆，这位一生都在研究速度、运动能力与敏捷性的体育记者，也对黑色素瘤的发展速度感到十分惊奇。为什么，他不停地问我，为什么，为什么，为什么，难道是一个在他的皮肤中静静沉寂了数十年的细胞，突然获得了能在其面部快速扩散与疯狂分裂的特性？
但癌细胞并没有“发明”任何这些特性。它们不是重新构建，而是在劫持细胞，或者更准确地说，最适合生存、生长与转移的细胞会被自然选择出来。细胞用来合成生长所需构件的基因与蛋白质，源于涉及胚胎发育初期快速增长的基因与细胞。癌细胞在身体中到处随意游走所使用的通路，是从体内本可以自由移动的细胞中强行征用的。使癌细胞能够无节制进行细胞分裂的基因，是正常细胞中允许分裂基因的扭曲突变版本。简而言之，癌症是细胞生物学在病理镜像中的表现。作为一名肿瘤学家，我首先是一名细胞生物学家，只不过我是通过镜中的反射与倒影来感知正常细胞世界的。
图：伊匹木单抗是FDA批准的第一个针对CTLA-4的癌症免疫疗法。首个适应症为黑色素瘤。
2017年初春，医生给山姆开了一种药，该药可以将其T细胞变成一支军队，以对抗正在他体内肆虐的叛军。想象一下这种场景：在数年甚至数十年的时间里，山姆的黑色素瘤与他的T细胞共存，基本上互不打扰。他的免疫系统对于其体内的恶性肿瘤置若罔闻。每天都有数以百万计的T细胞与黑色素瘤擦肩而过，然后继续前行，这些T细胞就像是对一场细胞灾难视而不见的旁观者。医生给山姆开的药物有望揭开这种肿瘤的隐身衣，并使山姆的T细胞将黑色素瘤识别为“ 外来”入侵者加以排斥，就像T细胞排斥被微生物感染的细胞一样。原本被动的旁观者将成为主动的执行者。
我们正在改造他体内的细胞，使以前看不见的东西能够显现。这种创新药物的发现源自20世纪50年代细胞生物学激进发展的巅峰：人们理解了T细胞用来区分自我与非我的机制，识别出这些免疫细胞检测外来入侵者的蛋白质，发现了正常细胞抵抗这种检测系统攻击的途径，以及癌细胞利用上述检测系统使自己隐身的方式，并且发明出一种能够揭开恶性细胞隐身衣的分子。每一种洞见都建立在既往领悟的基础之上，每一次发现都由细胞生物学家们辛勤习得。
几乎是在山姆刚开始治疗时，他的身体中就爆发了一场内战。他的T细胞被癌症所唤醒，用来对抗自己的恶性细胞，从而引发了更多报复性循环。某天早上，由于免疫细胞浸润肿瘤并导致炎症反应，他脸颊上的深红色病灶异常发热；然后，恶性细胞收拾行囊离去，只留下即将熄灭的篝火。几周之后我再次见到他的时候，长椭圆形肿块及其后面的斑点均已消失。取而代之的是垂死的肿瘤残余物，看上去就像一颗干瘪的大葡萄干。山姆的病情已经处于缓解状态。
我们共饮咖啡以示庆祝。缓解不仅改善了他的身体状况，还让他在心理上充满了活力。几个星期以来，我第一次看到他脸上忧虑的皱纹舒展开来。他笑了。
但是，后来情况发生了变化：2017年4月是一个残酷的月份。攻击其肿瘤的T 细胞转向攻击他的肝脏，引发了自身免疫性肝炎，而这种肝炎几乎无法用免疫抑制药物来控制。11月，我们发现之前还处于缓解期的癌症，已经侵入了山姆的皮肤、肌肉与肺部，在这些新器官中隐藏并寻找栖息地，以逃避他的免疫细胞发起的攻击。
山姆在这些胜利与挫折中保持着钢铁般的尊严。有时，他那讽刺的幽默似乎就是自己反击的武器：他要把癌症彻底击垮。有一天，当我在新闻编辑室的桌前拜访他时，我询问他是否需要一个私密空间，或许是男卫生间，以便向我展示新发肿瘤出现的地方。他轻松地笑着说：“ 等我们到洗手间的时候，它就会转移到新的部位。最好趁它还在这里的时候看看。”
但是眼前的现实同样重要。坐在我前面几排的是埃米莉·怀特黑德，当时十四岁的她比我的大女儿年长一岁。怀特黑德有一头凌乱的棕色头发，穿着黄黑相间的衬衫与深色裤子，她正处于白血病缓解的第七年。“她很高兴能少上一天课。”怀特黑德的父亲汤姆告诉我。埃米莉在听到这句话时露出了微笑。
埃米莉·怀特黑德是第七号患者，她曾经在费城儿童医院接受治疗。几乎所有在场的观众都认识或听说过她，因为埃米莉改变了细胞疗法的历史。2010年5月，埃米莉被诊断为急性淋巴细胞白血病（ALL）。这种疾病是进展最快的癌症之一，并且往往发生在幼童身上。
ALL的治疗方案被认为是最激进的化疗手段之一。七八种不同药物的联合治疗，有些药物会被直接注射到脑脊液中，以杀伤隐藏在大脑与脊髓里的癌细胞。治疗会对患者的身体造成附带损害，例如手指与脚趾的永久性麻痹、脑损伤、发育迟缓与危及生命的感染等，因此可能会让人望而却步，但是这种治疗方法可以治愈大约90%的患儿。
不幸的是，埃米莉的癌症就属于剩下的10%，并且被证实对于标准治疗无效。她在接受治疗16个月后白血病复发。埃米莉被列入骨髓移植的名单，而这是唯一能够治愈她的选择，但在等待合适的供体期间，埃米莉的病情出现了恶化。
埃米莉的母亲卡莉告诉我，“医生告诉我不要上网搜索”她的生存率，“然而，我毫不犹豫就这么做了”。卡莉在网上搜索到的情况令人不寒而栗：早期复发或两次复发的患儿几乎无人幸存。当埃米莉于2012年3月初抵达费城儿童医院时，她几乎所有的器官都被恶性细胞所占据。埃米莉在此接受了斯蒂芬·格鲁普医生的诊治，他是一位温文尔雅且身材魁梧的儿科肿瘤专家，脸上留着的胡须总是在跟随其丰富的表情颤动。随后埃米莉参加了一项临床试验。
埃米莉参加的试验涉及将她自己的T细胞输注到其体内。但这些T细胞必须通过基因疗法武装起来，使其能够识别并杀伤她体内的癌细胞。与山姆通过药物来激活体内免疫力不同的是，埃米莉的T细胞是提取后在其身体外生长的。这种疗法由纽约斯隆—凯特琳研究所的免疫学家米歇尔·萨德兰，以及宾夕法尼亚大学的卡尔·朱恩教授首创，他们在以色列科学家泽利格·埃沙尔先前的基础上进行了完善。
我们所坐的地方离细胞治疗单元只有几百英尺（1英尺≈0.3米），这是一个类似于金库的封闭设施，配备有钢门、无菌室与培养箱。这里有几组技术人员正在处理从数十名参与临床研究的患者身上采集的细胞，随后这些细胞将被储存在大桶状的液氮罐中。每个液氮罐都会以动画片《辛普森一家》中的某个角色命名，埃米莉的部分细胞就被冷冻在名为“小丑库斯提”的液氮罐内。她的另一部分T细胞在经过人工修饰后，能表达一种识别与杀伤其白血病的基因，这些在实验室培养的细胞以指数级别增长，然后被送回医院并输注到埃米莉的体内。
输注过程持续了三天，基本上没有什么意外。当格鲁普医生将细胞滴入其静脉时，埃米莉正在吸吮着冰棒。晚上，她与父母住在附近的一位阿姨家。在前两个晚上，埃米莉让父亲背着她玩游戏。然而，到了第三天，她的情况急转直下：出现呕吐与高热症状。怀特黑德夫妇急忙把她送回医院。埃米莉的病情迅速恶化。她的肾脏功能已经衰竭。埃米莉的意识状态飘忽不定，濒临多器官系统衰竭的边缘。
“怎么会这样？”埃米莉的父亲汤姆对我说。六岁的女儿埃米莉被转移到重症监护室，夫妇二人与格鲁普在那里整夜守候。作为治疗埃米莉的内科专家，卡尔·朱恩坦率地告诉我：“我们当时认为她的希望非常渺茫。我给大学的教务长写了一封电子邮件，告诉他首批接受治疗的患儿之一危在旦夕。临床试验已经结束。我把邮件保存在发件箱，但是从未点击过发送键。”
宾夕法尼亚大学的实验室技术人员连夜工作以明确发热的原因。他们没有发现感染的证据；相反，他们发现血液中的细胞因子水平升高，而这些分子是活动性炎症释放的信号。特别值得注意的是，一种被称为白介素-6 （IL-6）的细胞因子水平几乎是正常值的一千倍。当T细胞杀伤癌细胞时，它们会释放出化学信使风暴，这些分子就像骚乱的人群，疯狂地散发着煽动性的传单。
然而，机缘巧合，朱恩自己的女儿患有一种名为青少年关节炎的炎性疾病。他知道FDA在四个月前刚刚批准了一种可以阻断IL-6的新药。作为最后的努力，格鲁普急忙向医院药房提出申请，请求允许超适应证使用这种新疗法。药事委员会当晚批准了使用IL-6阻断药物的申请，格鲁普在重症监护室为埃米莉注射了一剂药物。
埃米莉·怀特黑德基金会官网
两天后，也就是在她七岁生日那天，埃米莉醒了过来。“嘭。”朱恩医生挥舞着双手说道。“嘭，”他重复道，“ 它就这样消失了。二十三天后，我们做了一次骨髓活检，她的病情已经完全缓解。”格鲁普告诉我：“我从未见过病情如此危重的患者恢复得这么快。”对埃米莉病情的巧妙处理，以及她惊人的康复能力，拯救了细胞治疗领域。埃米莉·怀特黑德至今仍处于完全缓解状态。她的骨髓与血液中都检测不到癌。她被认为已经痊愈。朱恩告诉我：“如果埃米莉不幸去世，整个试验很可能会被叫停。”而这将使细胞治疗倒退十年甚至更久。
在会议的休息期间，朱恩医生的同事布鲁斯·莱文博士带领埃米莉和我参观了医学园区。他是宾夕法尼亚大学T细胞修饰、质控与生产部门的创始主任，也是第一批处理埃米莉细胞的专家之一。这里的技术人员单独或成对工作，他们忙着确认项目清单，优化操作流程，在培养箱之间转移细胞，以及对手部进行消毒。
这里几乎可以被视为埃米莉的小型纪念馆。墙壁上贴满了她的照片。八岁的埃米莉，扎着小辫子；十岁的埃米莉，拿着一块奖牌；十二岁的埃米莉，缺了门牙，微笑着站在贝拉克·奥巴马总统身边。在参观过程中的某一时刻，我看到埃米莉本人透过窗户望着街对面的医院。她几乎可以看见位于角落的重症监护室，而埃米莉曾经被困在那里将近一个月。
大雨倾盆而下，窗户布满水滴。当她知道自己在医院里经历过三种状态时，我非常想了解埃米莉会有怎样的感受：今天在宾夕法尼亚大学享受假期的她，照片中在重症监护室里生死未卜的她，以及冷冻在隔壁“小丑库斯提”液氮罐里的她。
“你还记得住院时候的情景吗？”我问道。
“不，”她望着外面的雨说，“ 我只记得离开。”
当我看到山姆病情的进展与缓解，以及埃米莉·怀特黑德令人惊叹的痊愈时，我知道我也正在见证一种医学的诞生，即细胞被重新用作治疗疾病的工具，而这就是细胞工程。但这也是一个历经数百年故事的重现。我们由细胞单元构成。我们的短板取决于细胞的弱点。尽管细胞工程仍处于萌芽阶段，但我们设计或操控细胞（在山姆与埃米莉的案例中是免疫细胞）的能力，已经成为一种新型医学的基础。如果我们知道如何在不引发自身免疫攻击的情况下，更有效地武装山姆的免疫细胞来对抗其黑色素瘤，他今天会不会还能手拿线圈本为报刊撰写体育报道？
这两位患者的故事是细胞操控与细胞重构的典范。埃米莉的情况表明，我们对于T细胞生物学规律的理解，似乎足以将一种致命疾病遏制十多年，而且，很有希望让她终身获益。山姆的案例反映，对于如何平衡T细胞对癌症和自身的攻击，我们似乎仍然缺乏某些至关重要的洞见。
细胞的发现，以及人体作为细胞生态系统的重构，也宣告了一种基于细胞治疗操控的新型医学的诞生。髋部骨折、心脏停搏、免疫缺陷、阿尔茨海默病、艾滋病、肺炎、肺癌、肾衰竭、关节炎，所有上述问题都可以被重新理解为细胞或者细胞系统功能异常的结果。而所有这些疾病均可以被视为细胞疗法的靶点。
基于我们对细胞生物学的新认知，医学的变革可以被大致分为四类。
最近，还出现了第四类变革：对细胞进行基因修饰后再开展移植，以创造具有全新属性的细胞、器官与身体。
其中一些疗法，例如抗生素与输血，已经深深根植于医学实践中，以至于我们很少将它们视为“细胞疗法”。但是它们起源于我们对细胞生物学的理解（正如我们很快就会看到的，细菌理论是细胞理论的延伸）。其他一些疗法，例如癌症的免疫疗法，是21世纪的发展成果。
或许这个事实彰显了细胞故事的重要性：我们需要通过细胞来了解人体。我们需要通过它们来理解医学。但最重要的是，我们需要细胞的故事来讲述生命与我们自己的故事。
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