EGFR-TKI是晚期NSCLC的重要治疗方法。其中，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI同时靶向EGFR经典突变（外显子19缺失，外显子21 L858R突变）和T790M耐药突变，并对CNS病灶疗效确切，临床应用不断增加，不断拓展适应症。
尽管三代EGFR-TKI取得了瞩目的临床疗效，但大部分患者仍会在一年左右出现耐药，耐药后的治疗一直是临床上的难点。在EGFR依赖性耐药机制中，C797S是领域内的关注点。此外，随着对EGFR突变认识的深入，非经典突变（Non-Classical Mutations，NCM）的治疗也成为重要的探索方向。
EGFR非经典突变（NCM）包含多种结构功能群，PACC（P-loop and αC-helix compressing）突变代表了一个常见结构类。PACC突变包含了>30种突变，其特点是与经典突变相比，体外数据显示对奥希替尼的敏感性降低。![]()
有数据显示，C797S突变和PACC-NCM占EGFR突变NSCLC复发病例的~20%。以靶向C797S突变为特点的四代EGFR-TKI，担负了「全村的希望」。然而，随着BBT-176、BLU-945初步数据的公布，并没有达到预期，给四代产品蒙上一层阴影。2024年9月23日，Black Diamond Therapeutics在官网公布了其四代EGFR-TKI BDTX-1535 I/II期临床试验（NCT05256290）中II期阶段的初步结果。II期试验阶段中，共分为3个队列，主要终点为ORR：队列1：晚期/转移性EGFR非经典突变的NSCLC患者，既往接受过≤2线治疗，且既往只接受过1种EGFR-TKI（首选三代EGFR-TKI，其他经批准的EGFR-TKI也能接受）。
队列2：存在获得性耐药C797S突变的晚期/转移性EGFR突变NSCLC患者，既往接受过≤2线治疗，且只接受过1种EGFR-TKI（必须是三代EGFR-TKI）。
队列3：既往未接受过治疗的晚期/转移性EGFR非经典突变的NSCLC患者（计划在2025年Q1公布初步数据）。![]()
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图片来自：医药魔方TrialCube数据库
此次公布的初步结果仅限于队列1和队列2。企业提供的22名患者数据显示，19名患者存在PACC-NCM或C797S突变，3名患者存在其他NCM突变。安全性数据方面，截止2024年6月15日，共有40名患者随机分配到100 mg（n=20）或200 mg组（n=20）（不论是在队列1还是队列2）。下图展示了治疗相关不良事件（TRAE）发生率≥10%的情况（起始剂量为200 mg的患者，n=20）。不良事件包括：皮疹，腹泻，口腔炎，体重降低，甲沟炎，恶心，乏力，脱发，呕吐和瘙痒。总体来说，没有出现3-4级腹泻，无肝酶升高，无QT间期延长，有1名（1/20）患者停药，4名（4/20）患者降低剂量。初步的有效性评估方面，数据截止时间2024年8月17日，27名接受200 mg 的患者符合首次评估条件。既往接受过1线治疗的患者有14名（52%），既往接受过2线治疗的患者有12名（44%）。
最后公布了19名患者的数据，属于队列1的有9名，4名产生应答；属于队列2的有10名，4名产生应答，初步ORR为42%（注：有1名患者在影像学评估前退出）。
中位随访时间4.7个月，19名患者中仍有14名继续接受治疗，有1名患者为uCR，该患者存在2个NCM（G719S，S768I），一线接受奥希替尼维持8个月，二线接受卡铂+紫杉醇仅维持1.8个月。接受BDTX-1535治疗能显著清除EGFRm等位基因和ctDNA。
根据企业公布的信息，未来的关键性临床试验将使用200 mg剂量。根据现有指南（以NCCN为例），针对EGFR经典突变的患者，一线推荐使用奥希替尼±化疗，以及埃万妥单抗+兰泽替尼。EGFR非经典突变的患者，NCCN指南仅针对EGFR S768I，L861Q，G719X突变给与了推荐。其中，阿法替尼的优选推荐基于一项对LUX-Lung2、LUX-Lung3和LUX-Lung6的综合事后分析。因此，BDTX-1535或有望成为二线治疗选择。而针对EGFR非经典突变的患者，是否有可能成为一线治疗，还需要关注后续数据的公布。事实上，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI也已经开始非经典突变患者的探索。UNICORN研究（jRCTs071200002）是一项多中心、开放标签、单臂II期非随机临床研究，共纳入40例存在EGFR非经典突变（注：排除存在20外显子插入突变的患者，但是允许存在T790M、L858R或19del突变）晚期NSCLC患者，评估一线接受奥希替尼的有效性和安全性，主要研究终点为ORR，研究结果于2023年11月正式发表于JAMA Oncol。中位随访12.7个月，15例患者仍在接受奥希替尼治疗，ORR为55%。非经典突变复合突变患者（n=11）的ORR为54.5%，mPFS为9.7个月；经典和非经典突变复合突变患者（n=7）的ORR为85.7%，mPFS为15.2个月。单独G719X突变的患者，ORR为30.0%，mPFS为3.6个月。2024 WCLC会议上，伏美替尼FURTHER公布了初步数据。FURTHER（FURMO-002，NCT05364073）是一项全球1b期研究，包括第一阶段（剂量递增/回填）和第二阶段（剂量扩展）。在第二阶段，队列4（PACC队列）纳入了存在EGFR PACC突变的NSCLC患者，随机接受伏美替尼160 mg或240 mg qd。主要终点是ORR。
截至2024年7月5日，共有60名患者接受治疗，78.3%既往未接受过全身系统治疗。在接受一线治疗的患者中，BICR的ORR为81.8%（n=22，240 mg）和47.8%（n=23，160 mg）。BICR的cORR为63.6%（n=22，240 mg）和34.8%（n=23，160 mg）。中位随访4.2个月，中位DoR未达到。尚未公布每位患者突变情况的详细数据。
另一个EGFR抑制剂迈华替尼（mefatinib，华东医药）早在2022 ASCO会议上公布了一项一线治疗EGFR非经典突变晚期NSCLC的单臂II期研究结果（CTR20190110）。研究纳入至少存在一个G719X、L861Q或S768I突变的IIIB-IV期肺腺癌患者，受试者既往没有接受过系统治疗。允许同时存在其他EGFR突变（注：排除存在外显子19缺失，外显子21 L858R突变和外显子20插入突变）。符合条件的患者接受迈华替尼80 mg qd。主要终点为ORR。共纳入21例患者，80.95%存在G719X突变，33.3%为S768I，19.05%为L861Q。6例患者同时存在G719X和S768I突变，1例患者同时存在G719X和L861Q突变。数据截止日期为2022年1月6日，中位随访时间25.1个月。在21例可评估疗效的患者中，ORR为85.71%，DOR为22.2个月，DCR为100%，mPFS为20.6个月。
最常见的TRAEs为皮疹（95.24%）、腹泻（90.48%）、口炎（71.43%）。3级TRAEs发生率为47.63%，包括腹泻（38.10%）和皮疹（23.81%）。无4级和治疗相关SAE报告。
2023年5月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）将迈华替尼片用于EGFR罕见突变（S768I，L861Q，G719X）的晚期NSCLC患者的一线治疗纳入突破性治疗药物程序。
EGFR的战场，依旧硝烟弥漫！
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26051236/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37991747/
https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/press-releases![]()
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