肿瘤领域中，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫疗法，“颠覆”了肿瘤治疗格局。理论上来说，“肿瘤免疫周期”中不同“节点”作用机制药物之间的联合，可获得更高的治疗应答率。因此，PD-1/PD-L1联用成为近些年热点。然而，结果并没有达到期望。开放日上，医药魔方数据科学专家陈盛彬博士就这一主题，与大家分享了名为“PD-1/PD-L1联合治疗的「取经之路」”主题演讲（PS：文末有PPT下载二维码）。
从2011年帕博利珠单抗开启KEYNOTE-001开始，PD-1/PD-L1抑制剂的探索之路已经走过了近15年。主题演讲的第一部分，宏观梳理了近15年PD-1/PD-L1抑制剂相关中美获批和全球注册性临床试验动态趋势。
分析基于医药魔方DeepMed全球适应症竞争格局数据库「治疗格局」板块（注：数据截至日期2024年8月），包含来自NMPA、FDA和EMA审评信息，以及注册性临床试验数据（注：是指可能用于药品上市申请的临床试验，主要是原研企业发起的III期临床，也包含肿瘤等领域中可能用于注册的I期或II期临床等，并通过医药魔方数据分析师人工精选）。通过「细分适应症」和「管线」双视角，串联「临床试验--试验结果--监管信息--临床指南」，洞察免疫联合治疗全球竞争格局。
从2010年到2024年，PD-1/PD-L1抑制剂相关注册性临床试验数量在整个肿瘤领域中的占比，2011年仅为1%，2018年到达一个高峰40%。但是，近五年出现一个逐步下降的趋势，2024年其占比~24%。
截至2024年8月，中美共有22个PD-1/PD-L1抑制剂获批上市。对这些已上市产品首次获批时间及首个适应症进行梳理，可以看到以下几个特点：首先，2014年至2017年之间，帕博利珠单抗为首个获批上市的PD-1/PD-L1抑制剂，其首个适应症为黑色素瘤，也是纳武利尤单抗的首个适应症。阿替利珠单抗和度伐利尤单抗首个适应症均为尿路上皮癌。这些产品均以加速批准（AA）的方式获得FDA批准上市。
随后，2018年至2022年之间，国产PD-1/PD-L1抑制剂“百花齐放”，基本以附条件批准的方式上市。首个适应症以经典型霍奇金淋巴瘤、MSI-H/dMMR实体瘤和结直肠癌为代表。首个适应症的选择，与不同癌种免疫病理学的特性相关。例如：黑色素瘤的高免疫原性。经典型霍奇金淋巴瘤的9p24.1基因扩增发生率高，这与PD-L1表达显著升高有关。1976年，卡介苗在尿路上皮癌中的成功，把其带入免疫治疗研究的前沿。
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图2：PD-1/PD-L1抑制剂中美首次获批动态. 数据来自：DeepMed全球适应症竞争格局数据库
第三，近两年上市的产品例如：阿得贝利单抗、恩苏朗单抗等，分别以小细胞肺癌和宫颈癌作为首个适应症，这也一定程度上反应了同类药物适应症上的差异化开发。选对靶点很重要，选对适应症同样重要。
随着时间的推移，PD-1/PD-L1联合用药逐渐成为主流。从中美获批动态数据看，近两年联合方案的获批数量占比已超过50%。从具体的获批联合方案来看，虽然仍旧以PD-1/PD-L1+化疗为主，但是PD-1/PD-L1+靶向、PD-1/PD-L1+免疫，尤其是近两年+ADC的获批（注：维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗，尿路上皮癌），多药理类型联合协同增效已成必然趋势，这在注册性临床试验动态中更加明显。近5年，PD-1/PD-L1+ADC的相关临床试验占比已经上升至15%左右。
图3：PD-1/PD-L1抑制剂相关注册性临床试验动态. 数据来自：DeepMed全球适应症竞争格局数据库
PD-1/PD-L1抑制剂不同联合用药策略的布局，在不同适应症中也有差异。基于注册性临床试验数量，统计分析了2012年到2024年的趋势变化。从整体上看，注册性临床试验数量前三位的癌种依次为NSCLC、乳腺癌和肝癌。其中，NSCLC在2018年至2020年开展的试验数量较多。
如果按照不同联合方案分别计算，排名会有所变化。例如：PD-1/PD-L1抑制剂+免疫治疗，前三位依次为NSCLC，黑色素瘤，膀胱癌或尿路上皮癌。PD-1/PD-L1+靶向治疗，前三位依次为NSCLC，肝癌，肾癌。近些年，德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、维恩妥尤单抗等ADC药物成为领域内关注的重点，联合用药临床试验多布局在乳腺癌、NSCLC、膀胱癌和尿路上皮癌。
图4：不同适应症下PD-1/PD-L1抑制剂联合策略布局. 数据来自：DeepMed全球适应症竞争格局数据库
不同PD-1/PD-L1联合方案策略，成功率也有所不同。总体上看，一方面从药物的角度，PD-1/PD-L1+化疗结果积极的占比较高，约占三分之二。而PD-1/PD-L1+免疫±化疗，PD-1/PD-L1+靶向±化疗，结果积极的占比约一半。另一方面从适应症的角度，同一个联用类型策略在不同癌种中的结果也有所不同。例如：PD-1/PD-L1+化疗在胰腺癌、卵巢癌和结直肠癌中的疗效并不理想；PD-1/PD-L1+靶向在肾癌、肝癌中的成功率较高，而在卵巢癌、尿路上皮癌等适应症中的成功率较低。
图5：（左）PD-1/PD-L1抑制剂联合用药注册性临床试验成功率.（右）不同适应症下PD-1/PD-L1抑制剂联合用药注册性临床试验成功率. 数据来自：DeepMed全球适应症竞争格局数据库
