根据不完全统计，今年5月和6月共有25项临床研究宣告失败。比如，多款PD-(L)1抑制剂在不同肿瘤适应症关键III期研究中遭遇滑铁卢；用于治疗杜氏肌营养不良的两款新药III期研究未达主要终点；TROP2 ADC戈沙妥珠单抗、德达博妥单抗分别在治疗尿路上皮癌、非小细胞肺癌的III期研究中未达到OS主要终点等。
接下来，本文将为大家筛选这两个月值得关注的失败临床研究看点，供参考。
· PD-(L)1抑制剂5项III研究未达主要终点
PD-(L)1抑制剂在经历十几年的快速发展后，已经拥有了全球最大的创新药市场，以Keytruda（帕博利珠单抗）、Opdivo（纳武利尤单抗）为代表的PD-(L)1在肿瘤治疗中也逐步向早期患者新辅助、辅助治疗前移。想要在早期患者中获得积极结果意味着更长时间的随访，更高的投入，当然试验成功的难度也在加大。
这两个月内Keytruda有两项治疗早期癌症患者的III期研究未达主要终点：分别是联合化疗（含或不含放疗）作为辅助治疗，用于新诊断、接受过手术治疗的高危子宫内膜癌患者的III期KEYNOTE-B21试验和联合Vibostolimab（TIGIT单抗）vs. Keytruda单药辅助治疗手术切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究。
KEYNOTE-B2试验结果显示，与安慰剂联合辅助化疗±放疗相比，Keytruda联合化疗±放疗的辅助治疗未达到该研究预先指定的DFS统计标准。介于DFS没有优势，该研究的另一个主要终点总生存期（OS）没有正式评估。
KeyVibe-010结果显示，Keytruda联合Vibostolimab组患者的无复发生存期（RFS）相比Keytruda单药组并未显著延长。虽然该项研究以失败告终，不过默沙东还有另外4项III期研究正在评估Keytruda联合Vibostolimab的抗癌潜力。
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此外，BMS的Opdivo、默克的PD-L1单抗Bavencio（阿维鲁单抗）、以及阿斯利康的PD-L1单抗Imfinzi（度伐利尤单抗）各有一项III期研究失败。
CheckMate-73L研究旨在评估Opdivo联合同步放化疗（CCRT）随后联合伊匹木单抗（商品名：Yervoy）治疗既往未接受过治疗且不适合接受根治性手术治疗的局部晚期III期NSCLC患者的安全性和有效性。不过未达到PFS主要终点。
JAVELIN Renal 101研究评估了阿维鲁单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌患者的疗效和安全性。患者在接受该联合疗法治疗后，OS未实现显著延长。
FDA曾基于JAVELIN Renal 101研究的中期积极PFS数据批准阿维鲁单抗联合阿昔替尼用于一线治疗肾细胞癌患者。此次失败的OS结果是否会导致FDA撤回阿维鲁单抗该项适应症，我们将持续关注。
6月底，阿斯利康宣布由加拿大癌症试验小组（CCTG）赞助的一项研究显示，在肿瘤完全切除后的早期(IB-IIIA) NSCLC患者（这些患者25%或更多的肿瘤细胞上表达PD-L1）中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗在主要终点DFS上没有统计学意义。
· 3款TROP2 ADC命运迎来转折点？
TROP2是继HER2之后，热度最高的ADC靶点。第一梯队戈沙妥珠单抗（吉利德），德达博妥单抗（第一三共/阿斯利康）、芦康沙妥珠单抗（科伦博泰/默沙东）在近期都有较为关注的临床进展公布，不过面对获得的试验结果，可以说是几家欢喜几家愁。
芦康沙妥珠单抗（SKB264）在中国开展的用于治疗局部复发性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的III期SKB264-III-03研究最新数据在今年ASCO大会上公布，相比化疗，不论TROP2表达水平如何，SKB264组mPFS显著延长（5.7个月 vs. 2.3个月），疾病进展或死亡风险降低69%（HR＝0.31），SKB264首战告捷。
第一三共/阿斯利康也公布了德达博妥单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期TROPION-Lung01研究数据，相较于多西他赛，德达博妥单抗（Dato-DXd）在既往至少接受过一线治疗的局部晚期或转移性NSCLC总患者人群中，OS生存结果没有达到统计学意义。不过在非鳞癌患者中，展现出了总生存期（OS）结果的临床意义改善。可以说这个结果，不好不坏。
最悲惨的玩家即为吉利德，5月30日，该公司宣布戈沙妥珠单抗对比化疗（医生选择的治疗，TPC）用于先前接受过含铂化疗和抗PD-(L)1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的确证性III期TROPiCS-04研究未达到总生存期（OS）主要终点。该项适应症曾基于II期、单臂TROPHY研究中肿瘤缓解率和缓解持续时间获得了FDA加速批准，如今未达到OS终点，FDA是否会撤回该项适应症也未可知。加上此前在二线NSCLC中未达OS的结果，此次结果对于吉利德来说打击不小。
不过，仅仅一两项研究结果不如意并不会给一款药物判“死刑”。这3款药物之间的竞赛还在进行中，谁会成为王者，我们静观其变。
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· 两款杜氏肌营养不良新药III期研究败北
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种由于抗肌萎缩蛋白基因突变所致的肌源性损伤，属于因X染色体基因缺陷所导致的渐进式神经肌肉疾病。患者多数为男性，男婴发病率为1/5000~1/3500。女性携带者一般不会出现症状。患者全身肌肉会呈渐进式退化和运动功能减退的情况，同时也会影响心脏功能与呼吸系统。DMD多在3至5岁起病，9至12岁丧失独立行走能力，多数患者因呼吸或心力衰竭在30岁前死亡。
自2016年9月首款新药Exondys 51（eteplirsen）获FDA批准以来，目前全球已获批上市10款新药，有小分子、反义寡核苷酸疗法、基因疗法。
近两月，有两款药物的III期研究未达主要终点，分别是此前基于II期数据获FDA加速批准的新药维托拉生（Vilteps）和辉瑞的在研基因疗法Fordadistrogene movaparvovec（PF-06939926）。
维托拉生此次失败的III期研究（RACER53）正是其在获批后，开展的确证性试验，研究结果显示，尽管用药组的仰卧起立速度有所提升，但是安慰剂组同样有所提升，且两个组别间并不存在统计学显著差异。维托拉生在中国的上市申请曾被CDE纳入了优先审评，遗憾的是被拒批了。医药魔方PharmaGo数据库显示，该药物重新在中国申报了临床试验。预计是需要补充中国患者数据重新进行申报。
· 研发重灾区：三阴性乳腺癌又有两款药物III期折戟
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌所有亚型里预后最差的一类，通常表现出更强的侵袭性，易早期复发转移，预后较差。TNBC复发风险在其确诊后的1-3年快速上升达到顶峰，5年内死亡风险亦高于其他类型乳腺癌。晚期或转移性TNBC患者的平均OS为12至18个月，只有约14%的患者在诊断后存活5年。
TNBC新药研发的成功率也较其他乳腺癌亚型药物更低。6月，阿斯利康的AKT抑制剂capivasertib和G1 Therapeutics的CDK4/6抑制剂曲拉西利均在III期研究中遭遇失败。
6月18日，阿斯利康宣布其AKT抑制剂capivasertib联合紫杉醇一线治疗局部晚期（无法手术）或转移性TNBC患者的III期CAPItello-290试验未达到OS双重主要终点，无论是在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中。
6月24日，G1 Therapeutics宣布在化疗前（吉西他滨和卡铂；GCb）使用曲拉西利（trilaciclib）用于治疗转移性TNBC的III期PRESERVE 2试验未达到OS主要终点。中国人群作为该研究的一部分，共有38例受试者参与研究。在ITT人群(n=187)中，曲拉西利组的治疗效果未显出统计学意义，风险比（HR）为0.91 (p=0.884)。曲拉西利+GCb组的中位OS为17.4个月，而对照组（仅接受GCb治疗）为17.8个月。
在两个PD-L1亚组（阳性和阴性）中，中位OS在数值上都有利于曲拉西利组，不过没有达到统计学意义。与此同时，该研究在不同地区和接受不同类型后续治疗的患者中观察到不同的效果，G1 Therapeutics表示将进一步评价这些发现。
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