近些年，多种晚期实体瘤患者的生存率有了实质性改善，但其中并不包括胰腺癌。过去的三十年内，临床试验和新型治疗方案显著增长，但转移性胰腺癌患者的中位生存期仍不到1年。我们哪里做错了？
胰腺癌是现代肿瘤学面临的几个挑战之一。1997年，发表了第一个建立晚期胰腺癌治疗标准的随机对照试验，显示吉西他滨优于氟尿嘧啶，改善了患者的生活质量（QOL），改善了疼痛控制，体重增加，还将中位总生存期（OS）提高了1个月，研究人员承认这是一个“适度”（modest）的优势。吉西他滨获得FDA批准用于晚期胰腺癌的治疗，主要是基于QOL的改善。1997年，我们的肿瘤学前辈当然不认为4周的中位OS改善是一个突破。
十多年来，晚期胰腺癌的治疗没有取得显著进展，这并不是因为不努力。2000年1月1日至2023年10月31日，在ClinicalTrials.gov上注册的转移性胰腺癌I期试验有485项，II期试验有614项，III期试验有85项。2007年，一项比较吉西他滨+厄洛替尼 vs 吉西他滨+安慰剂在晚期胰腺癌患者中的III期随机对照试验结果发表，引起了极大的兴奋和炒作，主要终点是OS。然而，中位OS的改善只有10天，尽管如此，统计学上是显著的。当一项临床试验overpowered，就会出现这种情况：如果样本量足够大，任何边际差异在统计上都是显著的。尽管如此，这项试验还是导致FDA批准了厄洛替尼胰腺癌适应症。
值得注意的是，1997年吉西他滨的试验得出了“适当”的结论。仅仅10年后，厄洛替尼试验在ASCO 2005年全体会议上公布——这是第一个相较吉西他滨“显著”提高胰腺癌OS的RCT，象征着这个领域正在发生的转变。
2011年，一项针对晚期胰腺癌患者的改良FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂） vs 吉西他滨的试验结果（注：PRODIGE研究）显示，主要终点OS有4个月的改善以及QOL的改善，并成为耐受该方案患者的标准治疗。尽管存在明显副作用的风险（如：发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、神经病变和腹泻），但与接受吉西他滨的患者相比，接受改良FOLFIRINOX的患者总体QOL恶化的比例较小，OS的提高是向前迈出的重要一步。
2013年，吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel） vs 吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者的试验发表。主要终点OS显著改善，但中位OS增加不到2个月。部分安全性的差异并不能证明白蛋白紫杉醇和紫杉醇之间的价格差异是合理的。然而，白蛋白紫杉醇已获批用于该适应症的治疗，而紫杉醇仍未被批准。
2016年，NAPOLI-1试验评估了氟尿嘧啶+伊立替康脂质体 vs 氟尿嘧啶作为接受吉西他滨为基础一线治疗后进展患者的二线治疗方案（未使用过伊立替康）。伊立替康脂质体实际上只是“昂贵的”伊立替康。然而，研究者并没有评估旧的FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康），但评估了更新、昂贵的伊立替康脂质体。OS改善不到2个月，但该研究确实达到了统计学意义，不出所料，该药获得了FDA的批准。但是，我们认为白蛋白紫杉醇和伊立替康脂质体都不是肿瘤学领域真正的创新。
最有争议的胰腺癌试验之一，是2019年发表的POLO试验，该试验存在几个问题：首先，该试验纳入了对化疗有应答的患者，在化疗后4个月随机分配接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗。在我们看来，这项治疗分配是不道德的。在临床实践中，对于已确认缓解的患者，没有理由停止化疗，对照组应继续接受化疗，给他们提供安慰剂是不可接受的。
然而，POLO试验的问题不仅在于对照组的制定，还在于主要终点的选择。据我们所知，这是第一个以PFS而非OS为主要终点的胰腺癌试验。该药确实提高了PFS，因为对照组没有接受任何积极治疗。然而，即使与安慰剂相比，该药物也没有改善OS或QOL。基于该试验，该药物获得了FDA的批准。该试验得出这样的结论，尽管没有观察到统计学上显著的OS获益，但“[HR]在数字上有利于奥拉帕利”。
POLO试验结果（2019年，新英格兰医学杂志）. 图片来自：DeepMed数据库「循证数据」板块
2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，公布了NAPOLI-3结果。这项RCT将晚期胰腺癌患者分配到一线接受NALIRIFOX（伊立替康脂质体、氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）或吉西他滨加白蛋白紫杉醇。同样，NALIRIFOX和FOLFIRINOX之间的唯一区别是使用昂贵的伊立替康脂质体而不是通常的伊立替康。如果伊立替康脂质体确实优于伊立替康，试验应该比较NALIRIFOX和FOLFIRINOX，而不是吉西他滨加白蛋白紫杉醇。对于能够耐受者，FOLFIRINOX一直是首选的治疗标准，而不是吉西他滨加白蛋白紫杉醇。有意思的是，NAPOLI-3中使用NALIRIFOX的中位OS与2011年FOLFIRINOX试验中使用FOLFIRINOX的中位OS相同：11.1个月。
图片来自：DeepMed数据库「循证数据」板块的对比功能
事实上，如果我们回顾过去25年对转移性胰腺癌的治疗（下图），我们会得出一个非常发人深省的结论。在此期间，一些新药被批准：吉西他滨、厄洛替尼、白蛋白紫杉醇、伊立替康脂质体和奥拉帕利。然而，患者的中位生存期仍然~1年。事实是，11个月的最佳生存结果来自于旧的药物方案：FOLFIRINOX。首先，试验的样本量开始增加，可能是为了检测较小的差异。其次，将PFS作为胰腺癌试验的主要终点。最后，尽管多年来没有得到OS的明显改善，但媒体报道和作者在试验中的结论被描绘得更加乐观积极。
我们还必须注意到，在RCT中观察到的新型抗肿瘤药物在常规临床实践中使用时效果会减弱。在一些国家进行的基于人群的研究已经证明了FOLFIRINOX的疗效差距：虽然随机对照试验的中位总生存期为11个月，但在常规实践中约为8个月。
在一项全球分析中，IV期胰腺癌的5年总生存率仅从1970年的3%变化到2017年的5%。此外，胰腺癌生存率在高收入国家和低收入国家之间也保持相似，这与乳腺癌和肺癌在高收入国家和低收入国家之间存在明显差距不同。这些数据间接地支持了一种假设，即新药没有对患者的预后产生任何有意义的改善，因为它们的获得或缺乏并没有转化为对胰腺癌生存人群水平的影响。
过去的十年里，整个肿瘤学领域都被精准肿瘤学和免疫疗法的前景所吸引，胰腺癌也不例外。POLO试验中使用PARP抑制剂靶向BRCA突变就是一个例子。FDA批准药物治疗胰腺癌的其他可能靶点包括NTRK、BRAF V600E、RET和错配修复基因等。研究表明，25~40%的胰腺癌患者至少存在一种潜在的靶向基因组改变，但有资格接受匹配靶向药物的胰腺癌患者比例仍然非常低，不到5%。必须注意的是，针对这些突变的匹配药物不是基于随机数据批准的，而是基于单臂试验。日本的一项研究强调了在精准肿瘤学真实世界研究中，永恒的时间偏倚（immortal time bias）是如何夸大生存结果的。免疫疗法也被批准用于具有错配修复缺陷基因胰腺癌的治疗，但这批准同样是基于非随机数据。不论微卫星不稳定状态如何，正在对胰腺癌患者进行免疫治疗和疫苗治疗的试验，期待结果的公布。
晚期胰腺癌患者的预后仍然是肿瘤学中最差的。然而，只有当我们停止庆祝基于试验设计工程的“伪”创新和“伪”胜利，而不是真正改善患者的生存和生活时，这个目标才有可能实现。与此同时，我们也不应忘记继续投资于能够改善胰腺癌患者预后的非药物干预措施，例如：增加手术机会、姑息治疗的机会。为了确保患者的目标和研究企业的目标一致，我们需要改进我们领域证据的产生、解读和交流。
