2024年AACR已于4月初落下帷幕。与ASCO和ESMO相比，AACR更多是对癌症的基础研究、新药开发和新兴科研技术等内容的更新。但与往年会议相比，今年AACR上，临床试验、临床研究及转化研究的报告比例有大幅上升。但是，黑色素瘤和肉瘤方面几乎没有什么针对性的内容。唯二拿到发言的两项黑色素瘤方面的研究，一项是去年在SMR（国际黑色素瘤研究大会）上亮相过的非个体化DNA质粒疫苗SCIB1（靶点：gp100，TYRP2），联合纳武利尤单抗/伊匹木单抗双免疫，或帕博利珠单抗单免疫的SCOPE研究，今年也就多入组一例患者，疗效基本和上次汇报的类似。
而另一项MCGRAW研究是MD Anderson肿瘤中心牵头的随机对照多中心研究，也是目前公布结果的第一项免疫联合肠道菌群移植的一线治疗研究。但很可惜由于收到新冠疫情的影响，这项研究入组和实施非常困难，最终也是一个阴性结果。该研究同步见刊于《Cancer Discovery》杂志上。
为什么一项失败的研究也能够获口头报告，以及发表在高分杂志上呢？这里就为你介绍这样研究的内容。
根据以往的研究，患者肠道中瘤胃菌属（Ruminococcaceae）的富集和免疫疗效相关。因此，SER-401是第一款被开发的纯化的厚壁菌（瘤胃菌属家族）肠道菌群胶囊。这项研究入组了初治的、无法切除的III/IV期黑色素瘤，根据患者基线粪便中瘤胃菌属的富集程度（qPCR测定，以16%为界）分层，随机接受ARM A（SER-401联合纳武利尤单抗）或ARM B（安慰剂联合纳武利尤单抗）治疗。接受肠道菌群移植的A组在第一周接受万古霉素除菌治疗，在第二周开始SER-01治疗共10周，并从第三周期联合纳武利尤单抗治疗。
由于疫情的关系，最终入组了8例ARM A和6例ARM B，80%以上为皮肤型黑色素瘤，75%携带BRAF突变，64.35%的患者基线粪便中瘤胃菌属qPCR<16%，42.9%的患者LDH升高。
总体安全性较好，联合组未出现3-4级相关毒性，纳武利尤单抗单药组出现一例3度的胃炎。疗效方面，ARM A联合组反而差于单药组。ARM A和ARM B的ORR分别为25%和66.7%，DCR分别为37.5%和83.3%。联合组PFS和OS也有数值上的下降。
研究设计采集了用药前后一系列时间点的肠道瘤胃菌属的富集情况。通过分析发现，联合治疗组在接受了万古霉素预处理后出现了瘤胃菌属富集程度，以及菌群的alpha多样性一过性下降，在后续的治疗中逐步恢复，并一过性升高，但基本与基线持平，也并没有较对照组有显著改善。
但从基线分层来看，原先瘤胃菌属低富集的人群，在接受SER-01治疗后呈现一定的富集上升趋势，但在原基线已经高富集的人群中，没有看到同样的变化。同时，基线粪便中高富集的患者，具有更好的疗效和预后。
研究者分析猜测，可能是联合组中万古霉素的预处理，引起一过性的肠道菌群失衡，是导致免疫耐药的原因。在免疫相关通路的基因测序中也发现，联合组出现了更多与免疫耐药相关通路的激活。
治疗前后肿瘤组织的流式细胞免疫表型分析也发现，尽管治疗后两组的肿瘤内CD8+T细胞的比例都有所上升，但联合组显著低于单药组。且在万古霉素治疗后，联合组更多表达TIGIT和PD-1分子的Treg和效应T细胞的出现，提示进入不利的免疫微环境。外周血蛋白组学也发现，在抗生素处理后，出现一过性的炎症蛋白表达上调（CASP8、IRAK4和GRAP2等）。
因此，McGRAW研究尽管不幸失败，但其转化性研究的结果带来了不少提示。首先，肠道菌群的状态，仍然在抗肿瘤免疫中占据一定的地位，基线粪便中优势菌属对免疫治疗疗效的影响。同时，我们也看到了抗生素可能对于免疫治疗带来的不利，这在以前的许多研究中也以证实，这给未来肠道菌群研究的设计带来了重要提示。最后，肠道菌群和免疫联合这一策略的可行性得到了证实，其相对安全，并未见到严重的毒性。未来还需要更为合理地选择人群（基线肠道菌群水平），选择移植的菌群类型（单一菌属，还是增加菌属多样性），以及围移植期的肠道准备（饮食、抗生素等）方面做更多的改良。
Randomized Placebo-Controlled, Biomarker-Stratified Phase Ib Microbiome Modulation in Melanoma: Impact of Antibiotic Preconditioning on Microbiome and Immunity. Cancer Discov. Published online April 4, 2024. doi: 10.1158/2159-8290. CD-24-0066
编辑 徐宇 审核 陈勇
