年度盘点丨龚侃教授：2024年局限性前列腺癌诊疗进展

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2024年局限性前列腺癌诊疗进展

龚侃教授

编者按：前列腺癌是威胁全球男性健康的常见恶性肿瘤之一。随着人口老龄化和生活方式改变，近年来我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势。作为疾病早期阶段，局限性前列腺癌的预后相对较好，通过以手术等局部治疗为主的综合治疗，使患者获得治愈。提高局限性前列腺癌的诊疗水平，是提升整体前列腺癌患者生存率的关键所在。回首刚刚过去的2024年，局限性前列腺癌领域有哪些重要研究进展？接下来，我们将从筛查诊断、术前治疗、手术治疗、术后生化复发治疗等方面进行回顾总结。

筛查诊断

近年来，前列腺癌筛查诊断领域，讨论最多的是如何提高筛查策略的科学性和疾病诊断的准确性，从而避免治疗过度或者治疗不足。在系统穿刺时代，许多无临床意义的低危（ISUP 1级）前列腺癌检出，反而增加了主动监测造成的医疗负担以及患者的心理负担。

GÖTEBORG-2是一项来自瑞典的基于人群的大规模筛查研究，旨在评估系统穿刺和MRI靶向穿刺的差异。该研究入组了13 000余名50-60岁的男性，随机分配到系统穿刺组（若发现可疑病变，再接受MRI靶向穿刺）或MRI靶向穿刺组。

既往NEJM已经报道了随访2年的结果，靶向穿刺可使低危肿瘤过度诊断风险降低一半^[1]。2024年9月，NEJM发表了该研究随访4年的数据，在第一轮筛查中，相较于系统穿刺组，MRI靶向穿刺组诊断出ISUP 1级疾病的比例减少57%（RR 0.43，P<0.001），诊断出ISUP 2级或更高疾病的比例减少16%（RR 0.84）^[2]。

GÖTEBORG-2研究两次更新的结果均表明，对于MRI检查结果为阴性的患者，可以省去穿刺活检，从而避免了一半以上的无临床意义前列腺癌检出，而且这些男性在筛查随访期间进展为高级别疾病的风险比较低。

该研究结果表明，两年一次的以PSA和MRI为基础的前列腺癌筛查在第二次筛查中癌症检测效果有限，低级别肿瘤的检出率仍然较低。很多人接受了不必要的MRI检查。未来应探索减少MRI资源占用的筛查策略。

除了PSA等传统生物标志物以外，基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的功能成像已经被应用于前列腺癌的诊断和监测。2024年，Lancet Oncology则报道了另一种基于胃泌素释放肽受体（GRPR）的分子成像技术。

这项来自美国的单中心、单臂、2/3期临床研究，评估了靶向于GRPR的放射性药物68Ga-RM2对前列腺癌生化复发患者的诊断效能^[3]。该研究招募生化复发但传统影像学检查未能提供明确病灶的前列腺癌患者，所有参与者均接受了68Ga-RM2 PET-MRI检查。最终研究结果显示，共100名患者接受了检查，在69%的受试者发现了68Ga-RM2 PET-MRI阳性病灶；相比之下，仅40%的受试者发现了MRI阳性病灶（P＜0.0001）。因此，对于前列腺癌生化复发的患者而言，68Ga-RM2 PET-MRI显示出比单独应用MRI更高的诊断效能。这项研究成果突显了GRPR作为前列腺癌新型诊断靶标的潜在价值。

新辅助治疗

前列腺癌新辅助治疗尚无标准，过去一段时间来的研究，主要集中在新辅助化疗、雄激素剥夺治疗（ADT）、放疗等传统策略，近年来则报道了二代AR通路抑制剂（ARi）、PARP抑制剂等新型药物的新辅助治疗，但整体上并不能大幅提高病理完全缓解（pCR）率或最小残存疾病（MRD）率。那么，以PSMA为代表的新型核素治疗能否进一步提升前列腺癌新辅助治疗的疗效呢？2024年《欧洲泌尿外科学》杂志报道了LuTectomy研究。

LuTectomy研究是一项单中心、单臂、1/2期临床研究，旨在评估177Lu-PSMA-617术前新辅助治疗高风险局限性前列腺癌患者的剂量测定、安全性和有效性^[4]。

结果显示，9例患者实现了PSA降幅＞50%。与¹⁷⁷Lu-PSMA-617相关的常见AEs包括1级乏力（40%）、恶心（35%）、口干（30%）和血小板减少（20%）。未发生3/4级毒性反应或Clavien 3-5级并发症。本研究局限于样本量较小。因此在高风险局限性前列腺癌和前列腺特异性膜抗原表达的男性患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617能够提供高水平的靶向辐射剂量，同时毒性较低且不影响手术安全性。需进一步研究以确定其长期获益。

该研究结果表明，在具有PSMA表达的高风险局限性前列腺癌男性中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617能够提供高水平的靶向辐射剂量，且毒性少，不损害手术安全性。值得进一步研究试验药物在该人群中的应用，以确定是否能够展示出有意义的长期肿瘤学益处。

手术治疗

根治性前列腺切除术（RP）仍是局限性前列腺癌患者的主要治愈性治疗手段之一。除了手术以外，放疗、局灶治疗等也是重要的局部治疗。近年来讨论的焦点在于早期相对低危患者能否以主动监测替代手术，以及部分经过筛选的局限期患者能否使用放疗、消融等替代RP手术。

关于前一个问题，目前尚无定论。2023年NEJM发表的ProtecT研究15年随访结果显示，根治性治疗可以相较于主动监测降低疾病进展风险，虽然不能降低前列腺癌死亡风险^[5]。2024年NEJM报道随访30年的SPCG-4研究则得到“反转”结果，根治性手术可相较于主动监测降低48%的前列腺癌死亡风险（RR 0.52），降低26%的全因死亡风险（RR 0.74），并平均延长患者2.2年的寿命^[6]。需注意的是，两项研究开展时间相去甚远，SPCG-4开展时PSA筛查尚未普及。

关于放疗、消融治疗与手术治疗的争议，需要结合不同治疗方式的副损伤和生活质量进行个性化选择。随着机器人辅助根治性前列腺切除术（RARP）的发展完善，手术目标已经从“三连胜”发展至“五连胜”，达到更好的肿瘤学控制和功能保护效果。

欧洲泌尿外科学会（EAU）机器人泌尿学分会科学工作组，对2002年至2012年期间在欧洲和美国七个领先的机器人泌尿学项目中接受RARP的9876例患者进行回顾性分析^[7]。结果显示：在随访15年时，患者的癌症生存（CSS）率和总生存（OS）率分别达97.6%（97.2%，98.0%）和85.5%（84.6%，86.4%）；低危、中危和高危患者的15年CSS率分别为99%、98%和90%。值得注意的是，pT3a期疾病患者的生存结果与pT2期患者相似，而pT3b期患者的CSS更差（98.9% vs 97.4% vs 86.5%）。

这些多中心回顾性数据表明，对于局限性前列腺癌，RARP后的生存率良好。低危和中危疾病患者因非前列腺癌原因死亡的风险更高。相反，高危患者的前列腺癌特异性死亡率显著更高。

部分腺体冷冻消融术（PGC）由于损伤小，往往被应用于老年人、手术耐受性差或者对性功能、尿控等生活质量要求更高的患者，但缺乏高质量的证据支持。一项来自美国威尔康奈尔医学院泌尿外科的单中心回顾性研究，比较了PGC和RARP的肿瘤学结局差异^[8]。

该研究对2017年1月至2022年12月期间接受PGC（n=98）或RP（n=536）治疗的患者进行回顾性分析显示：PGC组的2年治疗失败率（33% vs 11%；P<0.001）、4年治疗失败率（43% vs 14%；P<0.001）均显著高于RARP组。校正后的Cox风险分析显示，PGC与治疗失败风险增加显著相关（RR 4.6，95%CI：2.7-7.9；P<0.001）。

这是首次对PGC和RARP的癌症控制效果进行比较的回顾性研究。其结果表明，在2-4年的短期随访中，PGC治疗失败的风险相较与RARP增加近5倍。在临床实践中，应当向患者阐明此类局灶治疗可能存在的生存获益受损风险。

生化复发的系统治疗

前列腺癌生化复发（BCR）是根治性治疗后发生PSA升高，而缺乏影像学转移证据的阶段，是局部复发和远处转移的“前兆”。目前，国内外指南主要推荐通过挽救性放疗来降低疾病复发和转移风险。近年来，新型ARi开始引入BCR阶段，显示了良好的疾病控制效果，并且可以避免放疗带来的放射性损伤。

总之，2024年局限性前列腺癌取得了不少突破性研究进展。这些进展主要体现在：（1）通过更加科学、精准的筛查诊断策略，可以避免治疗过度或治疗不足的现象；（2）前列腺癌根治术仍是主要的治愈性治疗手段，尤其是机器人辅助下的前列腺癌根治术在肿瘤学控制和功能保留等方面均表现出色；（3）ARi、核素治疗等新型药物已经从晚期治疗领域，拓展至局限性前列腺癌的术前和术后治疗，尤其是新型ARi在BCR阶段的引入，有助于降低疾病复发或转移风险，并且可以避免传统放疗的辐射性损伤。

期待在国内外同道的努力下，前列腺癌诊疗研究能够产生更多变革临床实践的研究成果，造福更广大的患者，助力“健康中国2030”伟大蓝图的实现。

参考文献

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