林宁晶教授：BTK抑制剂耐药治疗策略丨2025年CSCO血液肿瘤学术大会

编者按

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，在B细胞受体（BCR）的下游发挥作用，参与B细胞的增殖、成熟、分化和凋亡的全过程。作为BCR信号传导中的关键一环，BTK早已成为治疗B细胞恶性肿瘤的实力靶点。

BTK蛋白包含659个氨基酸，具有5个不同的蛋白相互作用域。其中SH3结构域的Y223和激酶结构域的Y551是两个关键的酪氨酸磷酸化位点。在BCR信号传导过程中，SYK对Y551位点的磷酸化增强了BTK的催化活性，并启动随后的Y223自磷酸化。

共价BTK抑制剂（cBTKi）作用机制相似，通过和BTK激酶结构域的C481位点共价结合，抑制ATP结合口袋，从而抑制PLCG2等主要下游信号通路的激活，阻止恶性B细胞增殖并促进细胞凋亡^[1]。目前上市的cBTKi有伊布替尼（2013年）、阿可替尼（2017年）、泽布替尼（2019年）、奥布替尼（2020年）。

根据各自的临床研究，四种cBTKi治疗复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）的疗效分别为：伊布替尼中位无进展生存期（mPFS）13个月、中位缓解持续时间（mDOR）17.5个月^[2-3]；阿可替尼mPFS 22个月、mDOR 28.6个月^[4-6]；泽布替尼mPFS 33个月、mDOR未达到^[7-8]；奥布替尼22个月、22.9个月^[9]（非头对头研究，数据无法直接对比）。cBTKi治疗常见的不良反应有出血、腹泻、感染、血小板（PLT）减低、中性粒细胞（NEU）减低等。

cBTKi的耐药机制包括BTK突变和PLCG2突变。（1）BTK结合位点突变：主要突变类型为BTK上的C481位半胱氨酸突变为丝氨酸（C481S），破坏抑制剂和BTK的共价结合导致耐药。除C481S外，还可能产生C481Y/F/R/G、L528W等突变类型^[10]。（2）BTK下游底物PLCG2（PLCγ2）突变：PLCG2 是BTK的酶促底物，其突变可使PLCG2绕过BTK被旁路激活，导致耐药。主要突变类型为第665位精氨酸突变为色氨酸（R665W），还可发生L485F、S707Y突变，均可介导耐药^[11]。

BTK抑制剂发生耐药后患者的生存较差，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者预期总生存（OS）为18个月，Richter综合征患者为4个月，MCL患者为6～10个月^[12-13]。临床前研究显示，cBTKi对C481S突变细胞活性极低^[14]。

cBTKi治疗失败后选择有限，预后不佳。一项美国真实世界研究^[15]显示，cBTKi治疗失败后，47.6%（352/739）MCL患者接受后续治疗，下一线治疗的mDOR为2.6个月，从cBTKi停药至下一线治疗停止或死亡的中位时间为3.9个月，自cBTKi停药后的mOS为10.3个月；而近40%的患者在cBTKi 停药后没有接受后续治疗，部分原因可能是缺乏可用于这些患者的治疗选择。SCHOLAR-2研究^[16]同样显示，从首次BTKi治疗停药后的mOS：整体人群（N=240）为4.0个月、未接受Post-BTKi治疗（N=91）为0.4个月、接受Post-BTKi治疗（N=149）为11.4个月；在149例接受Post-cBTKi治疗的患者中，从首次开始Post-BTKi治疗后的mOS为9.7个月。

不同于cBTKi和C481结合，非共价BTK抑制剂（如匹妥布替尼）通过可逆结合与BTK的ATP结合区域有广泛的相互作用，不依赖C481即可发挥BTK抑制作用。

BRUIN研究是一项多中心I/II期单臂研究，MCL队列探讨了匹妥布替尼治疗cBTKi经治MCL的疗效。结果显示，在主要疗效分析集（PAS）中总缓解率（ORR）57.8%、完全缓解率（CR）20%，mDOR 21.6个月、mPFS 7.4个月；在全组中mOS也可达到23.5个月^[17-18]。基于此，2023年1月27日，FDA加速批准匹妥布替尼用于既往cBTKi经治的MCL患者。匹妥布替尼在中国的桥接研究同样显示，在PAS中ORR 71.4%、CR 14.3%，mPFS 9.43个月；在有效性分析组（EAS）中，mOS 15.5个月^[19]。

洛布替尼作为新一代BTKi，具有双重作用机制，可以通过共价及非共价结合方式抑制野生型和突变型BTK活性。I期研究纳入33例MCL患者，其中19例（57.6%）既往用过BTKi，采用洛布替尼治疗，中位随访5.5个月，在可评价的31例患者中ORR 77.4%、CR 38.7%；在既往使用过BTKi的17例患者中ORR 70.6%、CR 35.3%。常见不良事件（AE）包括：PLT减低30.3%，NEU减低27.3%，贫血27.3%，新冠24.2%；≥3级AE发生率为27.3%，严重AE（SAE）发生率为9.1%^[20]。

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，PROTAC）是一种创新的药物技术，它利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统来清除细胞中无用或有害的蛋白质。PROTAC通过一种小分子嵌合体，同时结合意向降解的目标蛋白（POI）和E3泛素连接酶，促使目标蛋白被标记（泛素化），随后被细胞内的蛋白酶体降解。

相比于激酶小分子抑制剂通过“结合”来限制某些蛋白的功能，PROTAC的优势在于其能通过诱导蛋白降解，而非简单抑制其功能，不太容易受到因结合亲和力降低或者绕道突破作用等带来的“突变”影响，因此有望克服传统小分子药物的耐药性问题。

目前BTK降解剂均处在早期研发阶段，在研的有NX-2127（降解BTK & IKZF1/3）、NX-5948（降解BTK）、BGB-16673（降解BTK）等等，它们在I期研究中已观察到初步疗效和良好的安全性。NX-2127-001研究显示，NX-2127治疗BTKi经治的CLL的ORR为40.7%^[21]；NX-5948-301研究显示，NX-5948治疗19例B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的ORR为76.7%，52.6%患者为BTKi治疗后^[22]；CaDAnCe-101研究显示，49例CLL患者中，92%为cBTKi经治，86%为Bcl-2抑制剂经治， 接受BGB-16673治疗的ORR为78%，200 mg组甚至达到了94%^[23]。

ZUMA-2研究显示，Brexu-cel治疗BTKi经治的MCL ORR 91%，CR 68%；全组患者的mDOR 28.2个月，mPFS 25.8个月，mOS 46.6个月；安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为91%，神经系统事件（NE）发生率为63%^[24-25]。2023 ASH大会公布了ZUMA-2研究4年随访结果和ZUMA-18研究的初步结果，合并分析2个研究，mOS达46.6个月，24个月OS率达62%^[26]。

TRANSCEND NHL 001研究显示，Liso-cel治疗BTKi经治的MCL ORR 83.1%，CR 72.3%；全组患者的mDOR 15.7个月，mPFS 15.3个月，mOS 18.2个月；安全性方面，CRS发生率为61%，NE发生率为31%^[27]。多中心单臂II期临床试验显示，Relma-cel治疗BTKi经治的MCL最佳ORR为78.57%，最佳CR率为66.67%；安全性方面，CRS发生率为55.36%，NE发生率为10.71%^[28]。

一项I/II期研究显示，Mosunetuzumab治疗BTKi失败的MCL ORR 44%，CR 24%，mDOR 10.3个月，mPFS 3.7个月，mOS 7.3个月；安全性方面，CRS发生率为52%，3例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）^[29]。另一项Ib/II期研究显示，Mosunetuzumab联合Pola（M-Pola）治疗BTKi经治的R/R MCL ORR 75%，CR 70%；mPFS 15.8个月，mDOR 13.3个月，mOS 17.9月；安全性方面，CRS发生率为50%，ICANS发生率为15%^[30]。

截至2023年9月4日，NP30179 I/II期研究共纳入61例R/R MCL患者，其中60例接受Glofitamab治疗，中位治疗7.4个月，结果显示在BTKi经治（N=31）患者中，mDOR为12.6个月，mPFS为8.6个月^[31-32]。基于该项研究的结果，一项III期随机开放对照研究——GLOBRYTE研究已于2023年10月启动，旨在比较Glofitamab vs. BR/R2治疗BTKi失败的MCL，80家中心参与，计划纳入182例患者，我们期待该研究的结果早日公布。