CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌患者的重要治疗手段，涵盖了晚期解救治疗和早期辅助治疗。但不同CDK4/6抑制剂的疗效和安全性特征有所差异。为了进一步满足更多乳腺癌患者的治疗需求，提供更加丰富的治疗选择，仍需研发更加高效、低毒的CDK4/6抑制剂。2025年1月16日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的全国多中心Ⅲ期LEONARDA-1研究成果发表于《自然-通讯》（Nat Commun），该研究探讨了CDK4/6抑制剂Lerociclib联合氟维司群用于治疗内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的疗效和安全性。
内分泌治疗（ET）是HR+/HER2-乳腺癌患者的重要治疗手段，但随着内分泌治疗耐药的发生，可导致患者治疗获益不佳。ET耐药与细胞周期调控紧密相关，CDK4/6参与调节细胞周期从G1阶段转入DNA合成发生的S阶段。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）可通过降低Rb磷酸化来阻止肿瘤细胞周期从G1进入S阶段。已经有多项研究评估CDK4/6i联合ET治疗的有效性和安全性。尽管CDK4/6i通常情况下的耐受性良好，但其血液毒性、胃肠道毒性、肝功能异常、静脉血栓栓塞和皮肤不良反应等不良反应也时有发生。在维持治疗有效性的同时，管理这些毒副作用是临床持续面临的挑战。
Lerociclib（GB491）是一种强效、选择性的口服CDK4/6i，对CDK4/cyclin D1和CDK6/cyclin D3具有高度效力（IC50分别为1 nM和2 nM），但对CDK9/cyclin T的效力适中（IC50为28 nM）。体外研究表明，Lerociclib可精确产生G1期阻滞效应，并抑制Rb和癌细胞增殖的磷酸化。在乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的异种移植模型中，每日口服Lerociclib可显著抑制肿瘤生长。在一项针对HR+/HER2− ABC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中，持续使用Lerociclib联合氟维司群显示出良好的安全性特征，4级中性粒细胞减少症、胃肠道毒性、疲劳、口腔炎和脱发的发生率较低。此外，其疗效数据与氟维司群联合已批准的CDK4/6抑制剂数据一致。
此次报道的LEONARDA-1研究，是一项在全国开展的多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究。该研究入组了275例既往接受过内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2局部晚期或转移性乳腺癌患者，随机接受Lerociclib 150 mg日二次或安慰剂联合氟维司群治疗。研究的主要终点结果显示：在研究者评估的无进展生存期（PFS）方面，Lerociclib组相较于安慰剂组延长了一倍多（11.07 vs 5.49个月），疾病进展或死亡风险显著降低近55%（HR 0.451，95%CI：0.311–0.656，P=0.000016）。亚组分析显示，大多数亚组患者有一致的Lerociclib组PFS获益趋势。
在次要终点方面：通过盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS，也显示了Lerociclib组相较于安慰剂组的改善，疾病进展或死亡风险降低近65%（11.93 vs 5.75个月；HR 0.353，95%CI：0.228-0.547，P=0.000002）。
在意向性治疗（ITT）人群中，Lerociclib组的客观缓解率（ORR）达到了安慰剂组的近3倍（23.4% vs 8.7%），临床获益率（CBR）也提高近1倍（48.2% vs 24.6%）；Lerociclib组和安慰剂组的疾病控制率（DCR）分别为81.8%和71.0%。在基线疾病可测量人群中的疗效分析也得到相似结果。OS结果尚未成熟（Lerociclib组有9例[6.6%]死亡，安慰剂组有13例[9.4%]死亡），但已表现出获益趋势（HR 0.630，95%CI：0.267–1.484）。在中位随访23个月时进行的OS事后分析（DCO：2024年3月30日；Lerociclib组分别有32例和43例死亡）显示，HR为0.649（95% CI：0.410–1.028）。
安全性分析如下表所示，Lerociclib组的≥3级不良事件（AE）发生率高于安慰剂组（57.7% vs 15.2%），但严重AE低于安慰剂组（5.8% vs 8.0%），Lerociclib组仅有1例（0.7%）患者因不良事件导致停药。Lerociclib较为常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症（3级：41.6%，4级：5.1%）、白细胞减少症（23.4%，仅为3级）。
总之，这项在中国开展的多中心Ⅲ期研究显示，与安慰剂＋氟维司群相比，Lerociclib＋氟维司群可显著改善内分泌治疗耐药患者的PFS，且安全性和耐受性良好。这些结果支持Lerociclib＋氟维司群作为内分泌耐药的HR+/HER2- ABC患者的治疗选择。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56096-2
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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