基于纳米颗粒的肿瘤药物递送系统在临床疾病治疗中显示出巨大潜力。人们期望纳米颗粒能够将药物或基因特异性递送到肿瘤组织中，以杀死肿瘤细胞或调控肿瘤微环境。然而研究表明，只有0.7%的注射的纳米颗粒能够到达实体肿瘤中。为了提高递送效率，研究人员已经开发了几种策略。例如通过优化纳米颗粒的尺寸、形状、表面化学和刚度，以通过增强渗透和保留的被动机制或基于配体靶向的主动机制来改善其在肿瘤中的积累。还有研究证明了纳米颗粒表面的蛋白质冠会影响它们在肿瘤中的积累。此外，降低纳米颗粒的肝脏清除率可以改善它们的血液循环并增强在肿瘤中的积累。尽管这些策略显示出了一定潜力，但纳米颗粒在肿瘤组织中的积累仍然有限，这限制了纳米颗粒在肿瘤治疗方面的潜力。2024年9月2日，宾夕法尼亚大学 Michael J. Mitchell、Wei Guo及2023年诺贝尔生理学或医学奖得主Drew Weissman 等人在 Nature Materials 期刊发表了题为：Tumour-derived small extracellular vesicles act as a barrier to therapeutic nanoparticle delivery 的研究论文。原宾夕法尼亚大学博士后研究员宫宁强（现中国科学技术大学生命科学与医学部特任教授）为第一作者。该研究发现，肿瘤来源的小细胞外囊泡（sEV，主要为外泌体）可作为递送治疗性纳米颗粒的屏障，对抗纳米颗粒向肿瘤的递送，敲低控制sEV分泌的Rab27a基因，能够改善纳米颗粒在肿瘤组织中的积累，并显著提高肿瘤治疗效果。
Michael Mitchell教授和第一作者宫宁强博士（图片源自Mitchell实验室主页https://mitchell-lab.seas.upenn.edu/lab-members/）最近的研究发现，肿瘤微环境中的致密细胞外基质、固体应力和异常血管结构可能是影响纳米颗粒在肿瘤中累积的关键因素，因此在改善纳米颗粒的设计以促进其在肿瘤中的积累时，这些因素已被考虑在内。实体肿瘤中高水平的小细胞外囊泡（small extracellular vesicle，sEV）是一个未被充分研究的因素，它可能会影响纳米颗粒的积累，因为肿瘤和正常组织之间的高sEV梯度可能作为一种生物屏障，阻碍纳米颗粒的穿透和积累。在这项最新研究中，研究团队发现，肿瘤细胞来源的小细胞外囊泡（sEV）可以作为一种防御系统来对抗纳米颗粒向肿瘤的递送，克服这种内在防御机制，可以改善治疗性纳米颗粒的递送，从而改善肿瘤治疗。具体来说，该研究发现，肿瘤细胞产生的小细胞外囊泡（sEV）会阻碍纳米颗粒进入肿瘤，揭示了基于纳米颗粒的肿瘤治疗的另一个障碍。肿瘤细胞在肿瘤微环境中分泌大量的sEV，这些sEV会与进入肿瘤组织的纳米颗粒结合，并将其转运至肝脏Kupffer细胞进行降解。敲低控制sEV分泌的Rab27a基因，可降低sEV水平并改善纳米颗粒在肿瘤组织中的积累。将编码肿瘤抑制蛋白（Pten）或促炎蛋白（Sting）的mRNA与靶向Rab27a的siRNA共同封装在脂质纳米颗粒（LNP）中，可极大地提高其治疗效果。敲低Rab27a增强LNP的肿瘤递送和Pten mRNA的抗肿瘤效果敲低Rab27a可增强Sting mRNA的抗肿瘤效果总的来说，这项研究结果表明，肿瘤细胞产生的sEV可作为抵御纳米颗粒向肿瘤组织递送的防御系统，这一系统可能是改善基于纳米颗粒的肿瘤疗法的潜在靶点。2023年9月11日，宾夕法尼亚大学 Michael Mitchell 团队（宫宁强、韩雪祥、薛璐璐为共同第一作者）在 Nature Materials 期刊发表了题为：In situ PEGylation of CAR T cells alleviates cytokine release syndrome and neurotoxicity 的研究论文【2】。 详情：让CAR-T更安全，宫宁强等开发原位聚乙二醇化CAR-T细胞，减轻细胞因子风暴和神经毒性该研究构建了一种原位聚乙二醇化CAR-T细胞，能够在不影响CAR-T细胞肿瘤杀伤效果的情况下，降低细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（neurotoxicity）。这项研究提示我们，可以通过单独使用材料调控细胞间的相互作用来实现疾病治疗，原位聚乙二醇化CAR-T细胞为更安全的CAR-T细胞治疗提供了巨大希望。2024年2月20日，宾夕法尼亚大学 Michael Mitchell 团队（宫宁强为第一作者）在 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为：Small-molecule-mediated control of the anti-tumour activity and off-tumour toxicity of a supramolecular bispecific T cell engager 的研究论文【3】。详情：Nature子刊：宫宁强等人开发小分子调控的双抗，保留抗肿瘤活性的同时避免毒性作用该研究开发了一种可切换的双特异性T细胞纳米接合器（SiTE），基于该方法开发的CD3×HER2双特异性抗体诱导了强烈的肿瘤特异性适应性免疫反应，防止了肿瘤复发。更重要的是，使用已获FDA批准的小分子药物金刚烷胺（AMD）分解超分子聚集体，使T细胞与肿瘤细胞分开，停止CD3×HER2产生的肿瘤非靶向毒性、细胞因子释放综合征和神经毒性。2024年7月1日，宾夕法尼亚大学 Michael Mitchell 教授和2023年诺贝尔生理学与医学奖获得者 Drew Weissman 教授团队（宫宁强为第一作者）在 Nature Reviews Drug Discovery 期刊上发表了题为：Enhancing in situ cancer vaccines using delivery technologies 的综述论文【4】。详情：Nature系列综述：诺奖团队系统总结用于增强肿瘤原位疫苗的递送技术该综述从癌症免疫循环入手，对增强原位疫苗效果的实体瘤药物和基因递送技术进行了系统总结。分别从促进肿瘤抗原的释放、增强肿瘤抗原处理和呈递以及克服抑制性肿瘤微环境三个维度出发，概括分析了不同类别、不同特性和靶向不同区域和细胞类型的递送技术。此外，该综述还系统总结了目前处于临床试验阶段的基于递送技术的肿瘤原位疫苗研究进展。最后，在肯定肿瘤原位疫苗发展前景的同时，概述了其存在的临床问题，并对未来新型递送系统开发的方向进行了展望。1. https://www.nature.com/articles/s41563-024-01961-62. https://www.nature.com/articles/s41563-023-01646-63. https://www.nature.com/articles/s41551-023-01147-64. https://www.nature.com/articles/s41573-024-00974-9
