本公众号的所有原创文章，禁止转载至其他平台，违者必究。近日，石药集团以化4开发的注射用两性霉素B脂质体获批上市，成为该产品的国内首仿。这是继盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、盐酸伊立替康脂质体注射液后，石药再次拿到的一款复杂注射剂国内首仿。![]()
本次获批的适应症为：1)治疗敏感真菌引起的系统性真菌感染；2)治疗不明原因发热且高度提示存在系统性真菌感染的中性粒细胞减少症患者；及3)治疗成人和儿童内脏利什曼病。
两性霉素B属于多烯类抗生素，是作用最强、抗菌谱最广的侵袭性真菌病预防和治疗药物之一，其通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇成分麦角甾醇结合，形成跨膜通道导致细胞通透性改变，从而导致真菌细胞死亡。
该产品通过脂质体药物递送系统，将两性霉素B包裹在由氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油和胆固醇形成的小于100nm的小单室脂质体中。与市场上其他两性霉素B注射剂相比，该产品在血液中主要以脂质体形式存在，可显著降低游离两性霉素B与肾小管上皮细胞的结合，从而显著降低药物肾毒性、减少输液反应，缩短给药时间、增加给药剂量，提高治疗指数。
该产品的获批标志着本集团在纳米药物研发和抗真菌感染领域的重大进展，并进一步丰富本集团在抗真菌感染领域的产品线。
侵袭性真菌病（IFD）在血液恶性肿瘤患者中具有较高的发病率和病死率，其主要病原菌为曲霉和念珠菌，是当今世界各地医院和健康管理系统日益关注的卫生问题，全球范围内总体死亡率超过50%，据粗略估计每年导致约150万人死亡。这类疾病住院时间长，需要频繁检测和长期治疗，给患者的治疗和康复以及经济带来极大的负担。目前认为两性霉素B（AMB）是临床抗真菌治疗领域的“金标准”，通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇成分麦角甾醇结合而起作用。它形成跨膜通道导致细胞通透性改变，一价离子（Na+、K+、H+、Cl-）通过该通道泄漏出细胞，导致细胞死亡。两性霉素B虽然对真菌细胞膜的麦角甾醇成分有较高的亲和力，但它也可以与哺乳动物细胞的胆固醇成分结合而产生细胞毒性。两性霉素B已被证明可以穿透敏感真菌的胞外和胞内组分的细胞壁。两性霉素B诱导肾毒性的机制尚未明确，可能由多种机制同时导致。研究发现，两性霉素B静脉给药后会迅速与血浆脂蛋白中的高密度脂蛋白（HDL）结合，继而与低密度脂蛋白（LDL）结合。而肾小管上皮细胞表面存在着丰富的LDL受体，使得两性霉素B迅速到达至肾远端小管上皮细胞处，并与其细胞膜中的胆固醇结合，产生跨膜孔洞，导致胞内物质外流，直接损伤肾小管上皮细胞，产生肾毒性。另外，两性霉素B会增加肾脏血管收缩张力，使得患者出现肾脏灌注减少和肾小球滤过率下降，临床上可通过触发内皮的心房钠尿肽和一氧化氮的释放诱导血管舒张，从而有效预防临床肾毒性。随着现代制剂学和生物材料的快速发展，目前已有特殊制剂技术改善两性霉素B脂质体的毒副作用，使高发的肾毒性和输注反应不再限制其临床应用，并成为治疗袭性真菌病（IFD）的重要手段。两性霉素B现有品种有普通针剂（两性霉素B去氧胆酸盐）和三种脂质剂型。三种脂质剂型分别是两性霉素B脂质体Ambisome（Liposomal Amphotericin B，LAmB）、两性霉素B脂质复合物Abelcet（Amphotericin B Lipid Complex，ABLC）、两性霉素B胆固醇硫酸酯Amphotec（Amphotericin B Colloidal Dispersion，ABCD）。两性霉素B脂质体是由美国NeXstar公司研制并于1990年在欧洲获批上市的全球首个脂质体制剂，现已被Gilead公司并购；两性霉素B脂质复合物为Elan公司开发并于1995年在欧美上市的产品，由两性霉素B与两种磷脂以1:1的药脂摩尔比复合而成，电镜显示为带状结构；两性霉素B胆固醇硫酸酯为Alza公司开发的注射用冻干粉，分别于1994年和1996年在欧洲和美国上市，实际为两性霉素B与硫酸胆固醇按照1:1的复合物，复溶后电镜显示为盘片状结构。![]()
国外上市产品以Ambisome为主，Abelcet无销售数据更新，而Amphotec现已撤市。Ambisome已于2023年02月14日获批进口，但目前国内尚未有仿制药获批上市。国内注射用两性霉素B脂质体由上海上药新亚药业有限公司于2003年率先上市，商品名为锋克松。该产品规格为10mg，是淡黄色或黄色块状物，处方含有氢氧化钠、去氧胆酸钠、磷酸二氢钠、卵磷脂、蔗糖、无水乙醇、注射用水。其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。根据处方可知，该产品中仍含有大量的表面活性剂去氧胆酸钠，具有一定的溶血毒性，在临床使用过程中存在较大的安全隐患，限制了其在临床上的推广应用。该产品用注射用水稀释溶解并振荡摇匀后加至500ml 的5%葡萄糖内静脉滴注，滴速不得过30滴/分，静脉输液瓶应进行遮光处理以避免药效降低；滴注前后均应用等渗葡萄糖液静滴，以避免药液滴至血管外和防止发生静脉炎；治疗期间定期随访血、尿常规、肝、肾功能、血钾和心电图；不可用生理盐水溶解，滴注液应新鲜配制，滴注速度宜缓慢，每剂滴注时间至少6小时；应从小剂量开始，如可耐受毒副反应，逐渐增加至所需量；为减少输液相关不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，也可考虑同时给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同静脉滴注，但应注意皮质激素可使感染扩散；肾功能轻中度损害者可用，重度肾功能损害者应慎用，肝功能损害不可用；不可肌肉注射。该产品以低硼硅玻璃管制注射瓶包装，遮光密闭2~10℃保存，效期为24个月。![]()
注射用两性霉素B脂质体Ambisome于1990年在欧洲获批上市，1997年在美国获批上市，目前的持有人是Gilead公司，2023年进入国内市场。该产品适用于成人和1个月至18岁的儿童治疗敏感真菌引起的系统性真菌感染，如隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、毛霉菌病，也用于治疗美洲粘膜皮肤利什曼病；治疗不明原因发热且高度提示存在系统性真菌感染的中性粒细胞减少症患者；是免疫功能正常的成人和儿童内脏利什曼病患者的主要治疗药物。注射用两性霉素B脂质体是由氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰甘油组成的球形单层脂质体，将两性霉素B分子牢固地包裹在脂质体结构中。当两性霉素B脂质体进入体内后，脂质体优先在富含网状内皮细胞的器官中分布，两性霉素B被包载于脂质体中，由于脂质体粒径的大小不存在肾小球滤过和肾消除，避免了两性霉素B与远端小管细胞的相互作用，并降低使用普通两性霉素B时观察到的肾毒性；此外，两性霉素B肾毒性的发生是其分子与低密度脂蛋白（LDL）结合后导致，而两性霉素B脂质体更倾向与高密度脂蛋白（HDL）受体优先结合，因此与LDL结合比例大大降低。![]()
该产品静脉输注时长为30~60分钟，推荐输注浓度为0.20~2.00mg/ml。该产品必须用不含杀菌剂的无菌注射用水复溶，仅能使用浓度为5%、10%或20%的输注用葡萄糖溶液进行稀释和冲洗输液管；与生理盐水不相容，不可使用生理盐水进行复溶或稀释，也不要使用已经输注过盐水的静脉输液导管进行给药；不得与其他药物或电解质混合；复溶的溶液、稀释溶液中均不含有防腐剂或杀菌剂，所以配制药液时必须始终严格无菌操作。复溶时每瓶加入12ml无菌注射用水以配制浓度为4mg/ml两性霉素B浓溶液；加入无菌注射用水后立即充分震摇小瓶30秒使该产品完全分散，复溶浓溶液为半透明黄色分散液；稀释时使用产品中随附5μm孔径的一次性使用配药用过滤器；静脉输注时所用在线过滤器平均孔径不得小于1.0μm；复溶稀释后若不能立即使用，在无菌环境操作下于2~8℃保存不超过24小时。该产品以中硼硅玻璃管制注射剂瓶包装，密闭保存在25℃，效期为36个月。石药集团中诺药业（石家庄）有限公司曾于2021年03月12日提交上市申请，但未被批准，于2023年03月08日再次提交上市申请，首次上市申请时完成的BE研究试验是平行分组单次给药（n=48），第二次上市申请时补充完成的BE研究试验是交叉设计两周期给药（n=32）。台湾微脂体股份有限公司曾于2020年08月27日提交上市申请，但未被批准，又于2023年03月13日再次提交上市申请；江西艾施特制药有限公司完成的BE研究是平行分组单次给药（n=96），于2023年06月03日提交上市申请；北京泰德制药股份有限公司完成的BE研究试验同样是平行分组单次给药（n=88），于2023年11月04日提交上市申请。此外，烟台鲁银药业有限公司于2023年11月29日开始开展BE研究试验，为交叉设计双周期给药（n=38），但根据公司战略决策，已于2024年02月27日暂时终止实验；齐鲁制药（海南）有限公司分别于2024年02月25日和2024年03月18日启动开展BE研究试验，同样为交叉设计双周期给药（n=38），两个临床试验的差别是受试者的年龄范围差异。相信该产品将来必将进入集采，市场竞争必将十分惨烈。
