LNP：mRNA疗法背后的关键推手

Part 1

优化放大流程，缩短开发时间

2024 年 8 月，赢创宣布，与德国科学仪器制造商 KNAUER 合作，进一步增强脂质纳米粒（LNP）的配方能力，目标是优化从小规模实验到商业化生产的放大过程。赢创将结合其在配方与制剂领域的深厚积累，以及 KNAUER 在科学仪器制造方面的技术优势，大幅缩短 LNP 制剂的开发时间。尤其在临床前开发阶段，新的工艺显著减少了时间和成本，为客户带来了更高效、更具差异化的解决方案。

赢创医药健康业务线负责人 Yann d'Hervé 指出，其在化学和制剂科学方面的专业能力，使其能够在迅速扩张的 mRNA 和基因疗法市场中占据一席之地。通过与 KNAUER 的合作，赢创进一步丰富了面向核酸类药物的解决方案，帮助全球制药企业加快 LNP 制剂的开发进程。

据了解，KNAUER 的核心技术——IJM NanoScaler Pro，可以显著减少 LNP 制剂的开发时间和材料消耗。赢创研发团队通过这一技术能够更快地筛选出最佳的 LNP 配方，从而减少了大量的实验步骤和资源投入，加快从原型开发到商业化生产的过渡。

Part 2

LNP 的爆发式增长

LNP技术为何如此重要？为何在近几年获得如此广泛的关注？

一个简单的比喻，它就像是一个微型的“快递小哥”，不仅能有效封装核酸类药物，还能在递送过程中保护这些脆弱的分子免受降解，并确保其精准、安全地到达细胞内部。

特别是在 mRNA 疫苗的成功应用中，LNP 技术作为递送系统，发挥了无可替代的关键作用。COVID-19 疫苗的迅速开发和大规模接种，直接推动了 LNP 技术的商业化和市场化进程，加速了全球制药企业对这一技术的投入。

图：mRNA 和 LNP 开发的一些重要里程碑时间表，来源：nature

然而，LNP 的潜力远不止于疫苗开发。它作为核酸类药物的递送载体，展示了在基因疗法、癌症治疗以及罕见病治疗中的广泛应用前景。LNP 不仅可以运送 mRNA，还能递送其他形式的核酸，如 siRNA 和 DNA，这使其在各类核酸疗法中具有广泛的适应性。LNP 的灵活性和有效性，促使制药行业不断探索其在更复杂疾病治疗中的潜在应用。

根据市场研究机构 Future Market Insights 的数据，2022 年全球 LNP 市场规模已经达到 7.89 亿美元，预计到 2033 年将攀升至 33 亿美元，年复合增长率将达到 14.2%。如此迅猛的增长速度充分反映了市场对 LNP 技术的巨大需求。

这一技术的快速发展，不仅是由于 mRNA 疫苗的广泛应用，也受到制药企业对基因编辑、肿瘤疗法等前沿领域的重视和投资推动。LNP 技术的市场前景已经不仅局限于制药领域，其独特的药物递送能力为开发更复杂的生物制剂提供了可能性。随着技术的成熟与规模化生产的提升，LNP 有望成为未来个性化医疗的核心工具，从而进一步推动其在各类创新疗法中的应用。

Part 3

挑战与机遇并存

不过，LNP技术的发展也面临不少挑战，生产复杂性是其中之一。

大规模生产高质量的 LNP 并非易事，LNP 作为一种纳米级载体，其生产要求极高，特别是在大规模制造过程中，必须保持每批次产品的一致性。控制粒度分布和确保颗粒的稳定性至关重要，这需要高度精密的生产工艺和设备支持。

LNP 的配方也往往涉及多种复杂成分，稍有差错便可能导致递送效率的下降或药物活性的丧失。

因此，LNP 的批量化生产对制药公司提出了技术挑战，需要耗费大量资源和时间去优化工艺。

除了生产上的难题，监管方面的挑战同样不容忽视。

作为一种用于递送核酸类药物的纳米技术，LNP 必须满足各国严格的药品审批流程和安全性评估。特别是在核酸疗法和基因编辑这类新兴治疗领域，监管部门对安全性、有效性及长期影响的考量更加谨慎。满足这些严格的审批标准不仅需要时间，还涉及大量临床试验和实验数据的积累。也是像大型生命科学集团选择与新兴前沿技术公司合作，以加速技术开发和优化 LNP 生产流程的原因所在。

尽管存在挑战，LNP 技术的应用前景依然广阔。除了在 mRNA 疫苗中的应用，LNP 在肿瘤学领域也展现出巨大潜力。LNP 能够有效封装并递送化疗药物，不仅能提高药物在体内的稳定性，还可以通过设计实现靶向递送，减少对正常细胞的伤害。与传统化疗相比，LNP 的靶向治疗特性有望提高癌症治疗的效果，并减少副作用。这种精准的药物递送方式为癌症治疗带来了新的希望。

图：LNP-CRISPR，来源：nature

在基因编辑和基因治疗领域，LNP 同样大有可为。LNP 作为 CRISPR-Cas9 等基因编辑工具的有效载体，可以安全、精准地将基因编辑成分递送到目标细胞，降低脱靶效应，并提高基因编辑效率。这一技术在治疗遗传性疾病方面具有极大的潜力，尤其是在此前缺乏有效治疗手段的疾病中，LNP 的应用有望提供新的治疗方案。

Part 4

全球药企加速布局，激烈竞争

面对如此广阔的前景，各大药企纷纷加大对 LNP 技术的投入，通过收购、合作、技术授权等多种方式积极扩展其 LNP 技术的布局。

2020 年 3 月，CureVac 便获得了来自欧盟委员会的 8800 万美元支持，用于开发 COVID-19 mRNA 疫苗。借助这一投资，CureVac 快速提升了其 LNP 技术平台的产能，并与 Acuitas 和 Arcturus Therapeutics 合作开发脂质纳米颗粒（LNP）作为核酸类药物的载体。2021 年，CureVac 的 mRNA 平台在与合作伙伴的共同努力下，进一步完善了其 LNP 制剂技术。

2021 年 9 月，赛诺菲完成了对 Translate Bio 的收购，收购总金额约为 32 亿美元。Translate Bio 专注于 mRNA 疗法，通过其专有的 mRNA 平台开发治疗和预防各种重大疾病的核酸类药物。通过整合 Translate Bio 的技术，赛诺菲计划在疫苗开发之外，探索更多 mRNA 技术在免疫学、肿瘤学和罕见病治疗中的应用。Translate Bio 专有的 MRT 平台利用 LNP 作为 mRNA 的关键递送系统。在赛诺菲的 COVID-19 项目合作中，Translate Bio通过MRT平台开发了MRT5500，一种基于mRNA的疫苗。此外，两家公司还启动了季节性流感疫苗的I期试验，评估两种不同的 mRNA 疫苗配方，这两种配方的主要区别在于所含 mRNA 被封装在不同的 LNP 中。

2022年1月，辉瑞宣布与 Acuitas Therapeutics 就用于 mRNA 疫苗和治疗的 LNP 递送系统达成协议，扩展了辉瑞获取 LNP 配方技术的渠道，进一步巩固其 mRNA 战略。通过这一协议，辉瑞获得了 Acuitas 的 LNP 技术授权，可以将其用于多达 10 个靶点的疫苗或疗法开发。Acuitas 的 LNP 技术此前已成功应用于辉瑞与 BioNTech 合作研发的 COVID-19 疫苗 COMIRNATY 中。辉瑞表示，mRNA-LNP技术的潜力不仅体现在疫苗开发中，还为新的治疗药物提供了可能性。

图：表面 PEG 模型和 COMIRNATY mRNA 脂质纳米颗粒组合物，来源：nature

2023 年 6 月，拜耳通过收购 Acuitas Therapeutics 的 LNP 技术，进一步增强了其基因治疗产品组合。Acuitas 的 LNP 平台被认为是当今最先进的 RNA 递送系统之一，能够有效将核酸载荷递送至靶器官，特别是肝脏，这一技术在支持拜耳基因编辑和蛋白质替代计划中将发挥至关重要的作用。拜耳与 Acuitas 的合作也意味着拜耳将在体内基因编辑领域进一步迈进，特别是在 RNA 递送系统的开发方面。Acuitas 的 LNP 技术不仅已经应用于多种 mRNA 疫苗的开发，还将扩展至更多核酸类药物的应用。

作为RNA干扰（RNAi）疗法的领先企业，Alnylam Pharmaceuticals 一直积极推进其 LNP 传输系统的发展。通过与多个合作伙伴合作，Alnylam 扩大了其 RNAi 疗法的制剂技术，使得其基于 RNA 的药物管线逐渐完善。其 LNP 递送系统的开发为 RNA 干扰疗法的应用带来了新突破，特别是在治疗遗传性疾病和癌症等领域。

Arbutus 也是 LNP 领域的龙头公司之一，拥有大量关于阳离子脂质及 PEG 脂质的专利，涵盖 LNP 组合物及其配比，为其在 LNP 技术领域提供了广泛的知识产权保护。Moderna 此前曾尝试申请无效 Arbutus 的部分专利，但Arbutus 仍然通过专利诉讼保持了其技术优势。

Part 5

中国药企业的LNP技术突围

值得一提的是，中国企业在这场技术革命中也不甘落后。虽然目前在LNP技术上与国际巨头还有一定差距，但近年来进步显著。多家中国企业正在积极布局 LNP 技术，有望在未来的竞争中占据一席之地。

远泰生物作为中国生物制药企业中的新锐力量，近年来在 LNP 技术的研发和应用上取得了显著进展。通过自主研发，其成功应用 LNP 技术进行 mRNA 递送，并取得了重大突破，尤其是在 CAR-NK 细胞疗法方面。通过与基研生物合作，利用 mRNA-LNP 技术成功高效转染 CAR-NK 细胞，完成了全球首例人体给药，为未来的同种异体免疫治疗开辟了新的可能性。在具体的研发过程中，远泰生物应用 mRNA-LNP 技术，实现了高效的 NK 细胞培养流程，可一次性扩增 NK 细胞 1000-5000 倍，并能够治疗 20-100 位患者。通过优化 LNP 配方，远泰生物提升了 mRNA 的递送效率，并验证了其高效的细胞递送功能。

规模化生产 LNP 递送系统辅料方面，键凯科技已经在阳离子脂质及聚乙二醇脂质（PEG脂质）等关键材料的生产上取得了显著成果，其产品包括 M-DMG-2000、ALC-0159、ALC-0315、SM-102 等多种药用辅料，广泛应用于 LNP 的开发与生产。为了应对 LNP 制剂生产中的材料需求，其不断提升其产品的纯度、批次稳定性和分析能力，并通过了一系列原辅料的 DMF 申报工作。

艾博生物在 LNP 技术领域的崛起，得益于其灵活的专利布局和创新路径。在面对国际 LNP 专利的压力时，其通过优化 LNP 配方，成功绕过了国际专利壁垒。在其发表的 Omicron 株新冠 mRNA 疫苗的论文中，公布了其独特的 LNP 配方，其中包括阳离子脂质、磷脂（DSPC）、胆固醇和 PEG 修饰脂质的组合。

星锐医药在 LNP 技术研发上，依托其在脂质化学和组合化学领域的专业知识，成功开发了组织特异性 LNP（tsLNP）和细胞选择性 LNP（csLNP）两大技术平台。通过 AI 预测、脂质结构改造、配方优化等方法，实现了对 RNA 药物的精准组织靶向递送。其组织特异性 LNP 技术已经在比格犬、食蟹猴等大动物实验中得到了验证，能够将药物精准递送至肌肉、胰腺、肺、脾和肝等器官。细胞选择性 LNP 通过将抗体或蛋白等配体偶联至 LNP 上，成功实现了对特定亚细胞类型的靶向递送，在自体细胞治疗（in-vivo CAR-T）中的具有应用潜力。

今年 1 月，远大医药附属奥罗生物研发的 mRNA 治疗性肿瘤疫苗 ARC01 获批进入临床试验，针对复发和转移性 HPV-16 阳性实体瘤。ARC01 利用 LNP 递送技术，将编码 HPV-16 中 E6 和 E7 抗原的 mRNA 递送至自体细胞，从而激发体液和细胞免疫反应。远大医药自主研发的 LNP 技术在该疫苗中发挥关键作用，确保 mRNA 的高效递送并保护其免受降解。同时，配合 TriMix 免疫佐剂技术，显著增强了机体的免疫应答。

Part 6

LNP 技术未来展望

技术创新永无止境。

例如去年发表在《PNAS》上的一项研究，宾夕法尼亚大学生物工程系的研究人员开发了一种基于微流控芯片的技术，该芯片能够以高达 17 L/h 的生产率生成精确定义的LNP。这一技术的可扩展性使得从小规模实验室研究到大规模临床生产的过渡变得更加高效，并有望为 mRNA 疗法和疫苗的大规模生产奠定坚实基础。

未来，LNP 技术的发展将呈现出几个重要趋势：

• 个性化医疗将成为 LNP 技术应用的一个重要方向。通过与 AI 技术结合，LNP 有望针对患者的个体特征进行精确的药物递送，从而提高治疗效果。个性化治疗管理能显著改善疾病治疗，减少副作用，提高患者依从性。

• 多功能 LNP 的开发将成为研究热点。为了应对不同疾病的复杂性，研究人员正在努力开发具有分散性、灵活性和多功能性的脂质辅料，以适应更多类型的药物递送需求。这将推动 LNP 在肿瘤治疗、基因编辑和罕见病治疗等领域的进一步应用。

• 产业链协同将在LNP 技术未来的发展中发挥关键作用。从原料的生产、制剂的开发到最终的商业化生产，整个产业链的紧密协作是确保LNP技术有效推广的基础。原料供应商、制药公司、技术开发商之间的深度合作，将进一步优化 LNP 技术的效率、降低成本，并加速产品的上市速度。

LNP 技术正在悄然改变医药行业的格局，其不仅为现有的 mRNA 疫苗和核酸类疗法提供了坚实的技术支持，或许也能在未来引领个性化医疗和复杂疾病治疗的新方向。

虽然面临生产放大、监管合规等挑战，但随着技术的不断创新和产业链的深度整合，LNP 技术的前景不可限量。在全球医药行业转型升级的过程中，LNP 技术无疑将扮演更加重要的角色，推动医疗领域迈向新的高度。

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