*仅供医学专业人士阅读参考
我们知道，不同分子亚型的乳腺癌具有特定的转移潜能，比如人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌就比较容易发生脑转移（脑转移率约为30%-50%）。
按道理说，血脑屏障作为大脑的保护膜，是可以阻止癌细胞进入大脑的。但既然癌细胞能入脑，就说明血脑屏障已经被破坏了。且既往有研究显示，血脑屏障功能障碍不仅仅发生在脑转移定植过程中，甚至在脑转移形成前就已经存在了。但截至目前，关于乳腺癌细胞如何能在早期就破坏血脑屏障的，还不清楚。
近期，葡萄牙科英布拉大学医学院Célia M. Gomes团队发表了一篇文章，他们找到了HER2阳性乳腺癌细胞早期突破血脑屏障的“秘密武器”，胞外核苷酸-焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1（ENPP1）。
具体来说，肿瘤分泌的ENPP1可通过与胰岛素受体结合，抑制了胰岛素信号传导及其下游AKT/GSK3β/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，导致紧密连接蛋白和粘附连接蛋白表达下降，从而破坏了血脑屏障的完整性，进一步促进了脑转移的形成。
而敲除ENPP1不仅降低了癌细胞穿透血脑屏障的能力，减少了脑转移的发生，还延长了小鼠的总生存期和无转移生存期。
研究发表在《神经肿瘤学》上[1]。
论文首页截图
在脑转移形成的过程中，癌细胞穿透血脑屏障是一个关键步骤。因此研究人员假设，癌细胞可能通过分泌特定的分子，在脑转移发生前就破坏了血脑屏障。
为了验证这一假设，研究人员构建了体外血脑屏障模型（将人类内皮细胞与脑血管周细胞共培养），并将脑转移倾向HER2阳性乳腺癌细胞（JIMT-1-BR和SUM190-BR）和对应的原发细胞（JIMT-1和SUM190）的分泌物放到该模型中，来观察血脑屏障通透性的变化。
结果发现，脑转移倾向HER2阳性乳腺癌细胞的分泌物增加了血脑屏障的通透性（表现为内皮细胞对4 kDa FITC-葡聚糖的渗透增加），降低了跨内皮电阻，还减少了与血脑屏障完整性相关的关键蛋白（如紧密连接蛋白ZO-1和黏附连接蛋白β-catenin）的表达。这也意味着血脑屏障的完整性受到了破坏。这种破坏作用在小鼠体内也得到了进一步证实。
血脑屏障通透性实验结果
接下来，通过蛋白组学分析，研究人员发现，ENPP1就是导致血脑屏障功能障碍的关键，是癌细胞穿透血脑屏障的秘密武器。
蛋白组学分析
机制上，研究人员发现，ENPP1通过抑制胰岛素信号传导及其下游AKT/GSK3β/β-catenin信号通路，降低了AKT和GSK3β的磷酸化水平，抑制了β-catenin的稳定性，最终导致紧密连接蛋白和黏附连接蛋白的表达下降。这一作用破坏了血脑屏障的完整性，并且促使癌细胞更容易穿过内皮细胞层，进入大脑，最终导致脑转移的形成。
研究机制图
进一步，利用基因敲除技术，研究人员再次验证了ENPP1在脑转移形成中的作用。体外实验结果显示，敲除ENPP1不仅降低了癌细胞穿透血脑屏障的能力，还减少了脑转移的发生。此外，生存分析也表明，ENPP1敲除显著延长了小鼠的总生存期和无转移生存期。
敲除ENPP1
更重要的是，研究人员还发现，具有脑转移倾向HER2阳性乳腺癌细胞分泌的ENPP1能够进入血液循环，远程破坏血脑屏障。随后在乳腺癌脑转移小鼠模型中，研究人员观察到血浆中的ENPP1水平与脑转移负担呈正相关，而与总生存期呈负相关。这也意味着ENPP1很可能成为HER2阳性乳腺癌患者脑转移形成的早期生物标志物。
总之，该研究揭示了ENPP1在促进HER2阳性乳腺癌脑转移中的关键作用。这一发现不仅为我们理解肿瘤细胞如何穿透血脑屏障提供了新的思路，也提示了ENPP1有望成为HER2阳性乳腺癌脑转移早期检测指标。
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参考文献：
[1]Santos L, Tomatis F, Ferreira HRS, Almeida SFF, Ciputra E, Sereno J, Almeida R, Teixeira P, Ribeiro AS, Moreira JN, Silva AP, Ferreira L, Abrunhosa AJ, Gomes CM. ENPP1 induces blood-brain barrier dysfunction and promotes brain metastasis formation in HER2-positive breast cancer. Neuro Oncol. 2024 Aug 30:noae169.
本文作者丨张金旭
