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提问：各位如果听到一种蛋白的名字是“剪接因子”，对它功能的第一反应会是什么？至少以奇点糕的想象力，绝对不会想到表观遗传、调控代谢、教唆巨噬细胞促癌这些方面去，但人体内偏偏真就有这么“不务正业”的家伙，你说可气不可气？
近日，复旦大学附属中山医院肝癌研究所代智研究员团队在《癌症通讯》（Cancer Communications）期刊发表的最新研究成果，就揭示了丝氨酸/精氨酸剪接因子10（SRSF10）在肝细胞癌（HCC）中的又一重促癌机制：SRSF10能够通过调节糖酵解和乳酸代谢，帮助癌细胞将巨噬细胞导向促癌的M2表型（M2-TAMs），介导免疫逃逸和免疫治疗耐药[1]！
具体来说，SRSF10会与经典癌基因MYB RNA的3′非翻译区结合增强其稳定性，从而经由MYB上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、乳酸脱氢酶A（LDHA）等糖酵解过程关键酶的表达，在细胞内外积聚更多乳酸，而乳酸增多诱导的组蛋白乳酸化修饰又会上调SRSF10表达，并导致巨噬细胞组蛋白广泛发生H3K18乳酸化（H3K18la），使它们转变为抑制免疫细胞的促癌表型，因此SRSF10有着成为增敏HCC免疫治疗靶点和临床实用Biomarker的潜力。
论文首页截图
其实在一年多以前，SRSF10就在奇点糕这儿露过脸，而且很巧的是同样是我国学者的研究，同样在HCC中开展，但当时SRSF10还只能算是做了点本职工作以外的拓展，影响的对象是细胞周期调节因子CDC25A，这回跨界到影响糖酵解和乳酸代谢，还是挺让人意外的。
中山医院团队此次的研究，出发点则是寻找影响HCC免疫治疗效果的关键基因，在对6例HCC患者（4例对免疫治疗无应答）进行单细胞测序，并比对既往测序数据后，研究者们发现无应答患者的恶变肝细胞，普遍存在糖酵解通路关键基因的表达显著富集（对比应答患者），Srsf10就是这些基因中的一员，且它是唯一仅在癌细胞中表达上调的基因。
外部数据库资料还显示，SRSF10的表达上调往往与免疫抑制性肿瘤微环境同时出现，研究者们也通过敲除HCC模型小鼠的Srsf10证实了这一点，敲除Srsf10使HCC微环境内的CD4+/CD8+T细胞数量显著增多，而典型巨噬细胞亚群减少，说明巨噬细胞大概率是受SRSF10影响，在肿瘤微环境中导致免疫抑制的具体执行人。
对巨噬细胞组分的分析显示，敲除或沉默Srsf10显著减少了促癌的M2-TAMs占比，使有利抗癌的M1型TAMs占比上升，且SRSF10表达水平与M2-TAMs典型标志物正相关；研究者们还专门进行了共培养实验，证实未敲除Srsf10的HCC细胞确实有使巨噬细胞向M2型极化促癌的能力，且巨噬细胞也是抑制CD8+T细胞免疫功能时必不可缺的。
SRSF10可通过使巨噬细胞向M2型极化，介导免疫抑制性肿瘤微环境
既然前面的单细胞测序已经显示，SRSF10与糖酵解通路相关，乳酸又是糖酵解的产物，下一步的机制探索自然就要看乳酸：共培养实验首先显示，乳酸可逆转敲除HCC细胞Srsf10导致的M2-TAMs减少等影响，而环境中缺少葡萄糖时，是否敲除或沉默Srsf10也不会产生明显影响，说明糖酵解产生乳酸是必要条件；乳酸调控巨噬细胞的具体机制则是组蛋白H3K18la修饰，这会使多个M2-TAMs的关键基因，如CD206、ARG1和IL10转录激活。
同时，研究者们还明确了SRSF10在HCC细胞中能够对糖酵解正向调控，并证实与此前在乳腺癌中的发现[2]类似，SRSF10使糖酵解增强产生的更多乳酸，还会通过乳酸化修饰转录激活SRSF10，正反馈通路就此形成，促癌效应也就停不下来了。
而导致上面一切改变的源头事件，就是SRSF10与MYB这个强力转录因子RNA的3′非翻译区结合，增强了RNA的稳定性，随后MYB就会激活GLUT1等参与糖酵解的关键酶，使乳酸增多导致免疫抑制；沉默Srsf10或使用专门抑制剂阻断这个“罪恶链条”，就能与PD-1抑制剂协同增效，患者来源类器官实验也初步证实了可行性。此外，HCC患者的SRSF10表达水平也与免疫治疗耐药和不良预后相关，提示SRSF10或可作为Biomarker。
SRSF10与MYB RNA结合，从而上调糖酵解来实现后续免疫抑制
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参考文献：
[1]Cai J, Song L, Zhang F, et al. Targeting SRSF10 might inhibit M2 macrophage polarization and potentiate anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Communications, 2024.
[2]Pandkar M R, Sinha S, Samaiya A, et al. Oncometabolite lactate enhances breast cancer progression by orchestrating histone lactylation-dependent c-Myc expression[J]. Translational oncology, 2023, 37: 101758.
本文作者丨谭硕
