*仅供医学专业人士阅读参考
武侠小说里常常有“打通经脉”的说法，任督二脉一开、脱胎换骨就来，而类比到治疗癌症当中，抗血管生成类靶向药的作用机制与此就有几分相似，通过抑制肿瘤生成功能异常、易渗漏的新生血管，它们能解除肿瘤微环境的乏氧和营养不足状态，这对免疫细胞来说可是好消息，但现有的靶向药基本只能针对VEGF这一条关键通路，对旁路就心有余力不足了。
如果不能完全封死新生血管的形成，那“帮肿瘤构建正常血管”又如何呢？近日，宾夕法尼亚大学研究者与各国学者合作，在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）发表的最新研究成果显示：使用经改进的C型利钠利尿肽（dCNP），促进肿瘤形成结构和功能正常的血管，就可重新激活抗肿瘤免疫应答，改善各种现有抗癌治疗的效果[1]。
研究者们对C型利钠利尿肽的结构进行了改良，大大延长了其在人体内的半衰期，并证实改进后的dCNP可促进肿瘤形成功能良好的正常血管，显著缓解微环境乏氧，与放疗、化疗及免疫治疗协同增效。论文第一作者陆振教授（现为中国药科大学特聘研究员）表示，本次研究成果将为抗血管生成治疗提供全新范式和药物研发的新机遇。
论文首页截图
此前学界了解和研究C型利钠利尿肽，主要是在心血管相关疾病中进行的[2]，一下跳到癌症领域还真是不小的跨界，不过研究者们还是借助癌症基因组图谱计划（TCGA）发现，编码C型利钠利尿肽相应受体的NPR2/3基因失活或缺失虽然在实体瘤中罕见，但也与患者不良生存预后相关，那抗癌当然得反向操作，想办法激活C型利钠利尿肽的调控通路。
然而如果用作抗癌药物的话，C型利钠利尿肽正常情况下仅约3分钟的体内半衰期，肯定会使实用性大打折扣，所以研究者们在它的N端延长了一个氨基酸“尾巴”，显著改善了其药代动力学和药效动力学特征，经改进得到的就是研究的主角——dCNP了，在动物实验证实dCNP治疗安全可耐受后，它能否如预期一般打通促进肿瘤形成功能正常的新血管呢？
初步实验显示，dCNP处理并不会直接影响癌细胞的增殖或凋亡速率，作用对象也如预期一样是血管内皮细胞，但在dCNP处理下，肠癌模型小鼠的肿瘤基因表达很快发生了改变，与乏氧、成纤维细胞激间质形成有关的通路以及TGFβ通路（常作为VEGF旁路）基因表达均显著下调，而T细胞激活等抗肿瘤免疫相关通路则被迅速激活。
dCNP处理可迅速改变肿瘤基因表达情况
与基因表达的改变相符，换成原位或皮下移植荷瘤小鼠后，dCNP也能改善肿瘤微环境的乏氧和灌注状态，且肿瘤内的血管内皮细胞增多，血管则同时呈现数量增多、长度延长和扭曲度减少的三重正常化改变，血管旁还出现了更多“防侧漏”的周细胞，这一系列的利好信号，就能解释肿瘤内浸润的T细胞、NK细胞和1型经典树突状细胞（cDC1s）大幅增多了。
dCNP处理可使肿瘤血管正常化，显著改善免疫浸润
即使是胰腺导管腺癌（PDAC）这种超级免疫“冷肿瘤”，dCNP处理也能显著改善其肿瘤模型小鼠的免疫浸润状态，且经由新生成正常血管浸润来的免疫细胞，也不是常见的老弱病残状态，它们的PD-1和TIM-3等耗竭信号表达都在dCNP处理后显著下调，这些都能为各种抗肿瘤治疗手段，特别是免疫检查点抑制剂与dCNP的联合使用奠定极好的基础。
后续实验也证实，dCNP单独使用就足以有效抑制肿瘤生长，还能通过激活免疫应答减少肿瘤经血行的远处转移，破除了新生血管生成增多可能会加速转移的担忧；而dCNP与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法联合使用，也都在治疗常见实体瘤时取得了疗效显著提升，所以赶紧把它送进临床试验里验证一番吧，奇点糕反正是等不及了
dCNP治疗可改善免疫检查点抑制剂的疗效
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参考文献：
[1]Lu Z, Verginadis I, Kumazoe M, et al. Modified C-type natriuretic peptide normalizes tumor vasculature, reinvigorates antitumor immunity, and improves solid tumor therapies[J]. Science Translational Medicine, 16(761): eadn0904.
[2]Moyes A J, Hobbs A J. C-type natriuretic peptide: a multifaceted paracrine regulator in the heart and vasculature[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(9): 2281.
本文作者丨谭硕
