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“兵马未动，粮草先行”的格言，可以说是放之四海而皆准，做不好后勤保障，就别指望打胜仗，不然奇点糕就不会总提起肿瘤微环境里的“代谢战争”了。但对于抗癌主力T细胞来说，更准确地对应“粮草先行”四个字的环节，其实发生得还要更早一些：在感知到抗原信息开始激活时，T细胞就要上调自身的有氧糖酵解速率，做好迎战癌细胞的准备[1]。
而今天，中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所（药生所）李珂、王凤团队在《科学·转化医学》发表的最新研究成果，就揭示了CD8+T细胞激活和抗癌过程中，调控有氧糖酵解的关键因子——葡萄糖转运蛋白10（GLUT10），但癌细胞也有反制手段，即在肿瘤微环境中积聚乳酸来结合并抑制GLUT10，这会使CD8+T细胞代谢不佳、状态低下。
想要再反手制住癌细胞，单纯补充葡萄糖都不够，要做到“加糖减酸”才行。研究者们设计出的针对性抗癌策略，是用模拟肽（mimic peptide）PG10.3与乳酸竞争性结合GLUT10，从而帮GLUT10一把，使它能够继续为CD8+T细胞转运葡萄糖，而模拟肽PG10.3与PD-1抑制剂或GLUT1抑制剂同时使用也有协同增效作用，可作为新的免疫治疗联合方案。
论文首页截图
其实GLUT10之于CD8+T细胞，就像它的同门兄长GLUT1之于CD4+T细胞[3]一样，它们都是在T细胞激活并分化为效应T细胞的阶段发挥关键作用，也正是顺着既往研究的线索，药生所研究者们在接受免疫治疗的黑色素瘤患者单细胞测序数据中，发现应答患者的CD8+T细胞会高表达糖酵解相关基因，并经小鼠实验证实这发生在CD8+T细胞激活阶段，而GLUT10就是唯一出现相应编码基因（Glut10）mRNA显著上调的葡萄糖转运蛋白。
研究者们随即建立了敲除Glut10（T细胞特异性敲除）的小鼠模型，发现敲除Glut10并不影响T细胞在胸腺的正常发育和外周T细胞的存活，但CD8+T细胞的总数仍有所下降，Ki-67指数降低说明这是因为敲除Glut10降低了CD8+T细胞的增殖能力；与此类似，CD8+T细胞的颗粒酶B（GZMB）表达也明显减少，使它们失去了有效杀伤癌细胞的能力，激活就更甭提了，可以说敲除Glut10直接废掉了CD8+T细胞的一身武功。
敲除Glut10会显著降低CD8+T细胞的增殖、激活能力和抗癌效应功能
对敲除Glut10后CD8+T细胞进行的单细胞测序结果也符合预期，表达下调的主要是糖原生物合成和代谢以及免疫相关基因，同时，CD8+T细胞摄取的葡萄糖也明显减少，有氧糖酵解速率显著下降，这就解释了CD8+T细胞全方位的功能下滑；但还有另外一种解释，如果肿瘤微环境中本就不多的葡萄糖，是被耗糖大户癌细胞给抢走利用了呢？
共培养实验否定了这种猜想，因为将敲除GLUT1（癌细胞主要的葡萄糖转运蛋白）的癌细胞与敲除Glut10的CD8+T细胞共培养时，即便没有癌细胞的竞争，敲除Glut10的CD8+T细胞也不会恢复如初，甚至外源性补充葡萄糖都不行，这说明导致CD8+T细胞功能下滑的不只是缺糖，肿瘤微环境中还有其它的免疫抑制作用机制。
在分析黑色素瘤肿瘤间质液（TIF）的代谢组学数据后，研究者们找到了问题的关键所在——TIF相比正常血浆富集了大量乳酸，仅敲除癌细胞的GLUT1并不会减缓乳酸的堆积（需敲除乳酸脱氢酶LDHA），越来越多的乳酸就会逐步抑制CD8+T细胞功能，且方式还是“简单粗暴”地直接结合到GLUT10的胞内结构域（IR），使CD8+T细胞无法正常摄取葡萄糖。
乳酸是抑制CD8+T细胞功能的“真凶”
明确了这个关键点，破局方法就有了。研究者们基于对GLUT10胞内结构域和乳酸结合部位（IR6）的分析，设计出了可竞争性结合GLUT10的模拟肽PG10.3，从而成功阻断了乳酸对GLUT10功能的干扰，恢复了CD8+T细胞的战斗力；所以在后续实验中，模拟肽PG10.3与PD-1抑制剂或GLUT1抑制剂的协同增效作用，也就非常顺理成章了。
模拟肽PG10.3能够增强CD8+T细胞的抗癌能力
总而言之，这次来自我国学者的研究可以总结为帮CD8+T细胞“加糖减酸”，遇到肿瘤微环境里的乳酸就不能好好代谢糖，只能说CD8+T细胞也确实是不容易，那就用模拟肽帮你们一把好啦，正常吃糖了就去好好干活，乖
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参考文献：
[1]Madden M Z, Rathmell J C. The complex integration of T-cell metabolism and immunotherapy[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(7): 1636-1643.
[2]Liu Y, Wang F, Peng D, et al. Activation and antitumor immunity of CD8+ T cells are supported by the glucose transporter GLUT10 and disrupted by lactic acid[J]. Science Translational Medicine, 16(762): eadk7399.
[3]Macintyre A N, Gerriets V A, Nichols A G, et al. The glucose transporter Glut1 is selectively essential for CD4 T cell activation and effector function[J]. Cell Metabolism, 2014, 20(1): 61-72.
本文作者丨谭硕
