*仅供医学专业人士阅读参考
染色体不稳定性（CIN）是癌细胞的一大特征。
染色体的不稳定性会导致包裹碎裂DNA的微核产生。
在很长的一段时间里，科学家认为微核仅仅是染色体不稳定的副产物。然而，近年来，科学家逐渐发现微核没那么简单。
他们注意到，微核有个特点，与真正的细胞核相比，微核不仅非常容易破裂，而且一旦破裂还不能像细胞核那样完成修复。
如此以来，微核中包裹的DNA碎片就会释放出来，再次造成癌细胞的DNA损伤和染色体重排，从而加剧癌细胞基因组的不稳定性，帮助癌细胞进化，最终促进癌症耐药和进展。此外，微核释放到细胞质中的DNA，还会激活cGAS-STING通路，引发炎症反应，促进癌症转移。
不难看出，微核是癌细胞促进自身不断进化，让自己变得更强大的重要工具。不得不说，癌细胞为了生存，对自己下手也真是有点儿狠了。
虽然微核促进细胞进化升级的原因差不多搞清楚了，但是微核为啥那么容易破裂，目前科学家还知之甚少。
近日，由意大利欧洲癌症研究所Stefano Santaguida领衔的团队[1]，以及美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Samuel F. Bakhoum领衔的研究团队[2]，以封面论文的形式，在顶级期刊《科学》上背靠背发表了两篇重磅研究成果，从两个方面解开了谜题。
他们发现，癌细胞里微核附近的线粒体产生的活性氧，一方面会促进微核包膜的破裂，另一方面还会通过另一套机制，促进微核包膜修复蛋白的降解，加速微核的破裂。
既然发现了微核易碎裂的原因，那么染色体不稳定性特征明显的癌症就有望迎来新治疗靶点了。
▲ 论文封面：
微核附近线粒体（金色卵形体）释放活性氧（金色光芒），
招募自噬受体p62（红色），促加速微核包膜（灰色）破裂
在开始介绍这两项研究成果之前，要简单交代一下细胞核膜的修复机制。
在很多生理或病理背景下，细胞核膜常常会破裂，因此要维持细胞的正常功能的话，细胞核膜破裂之后就得立即修复。
在漫长的进化过程中，哺乳动物体内已经有了一套细胞核膜修复的机制。这个修复过程设计三个重要蛋白：介导核膜修复的关键蛋白ESCRT-III复合物，把ESCRT-III复合物锚定在破损部位的两个重要支架蛋白CHMP7和LEMD2。三者互相配合，是细胞核膜修复的关键。
接下来，咱们先来看看纪念斯隆-凯特琳癌症中心Samuel F. Bakhoum团队的研究成果。
▲ Bakhoum团队论文首页截图
他们在观察癌细胞的时候发现，微核和线粒体所在的位置存在重叠，而且与线粒体长时间接触的微核更容易破裂。
这让他们想到，微核的破裂可能与线粒体产生的活性氧有关。后续实验证明，事实确实如此，直接加入活性氧会促进微核的破裂，而抑制活性氧产生的物质（NAC等）会抑制微核的破裂。
究其背后原因，Bakhoum团队发现，在缺氧的条件下，癌细胞线粒体释放的活性氧会促进CHMP7在微核包膜中的异常定位/聚集，并抑制微核包膜中CHMP7的磷酸化，促进CHMP7与LEMD2通过“病理性相互作用”机制形成寡聚体，从而使微核包膜变形、塌陷。
▲ Bakhoum团队发现的机制示意图
欧洲癌症研究所Stefano Santaguida团队的出发点跟Bakhoum团队不一样。
他们先在人类细胞系中诱导出微核，然后分离出微核和细胞核，并分析二者的蛋白组成。
在分析对比之后，他们发现在自噬途径中识别泛素化结构的自噬受体p62/SQSTM1（后文简称p62），在微核中显著上调。
随后，基于多种成像手段，Santaguida团队证实，p62定位于微核腔内。
▲ Santaguida团队论文首页截图
随后的机制研究表明，微核在靠近线粒体之后，活性氧会促进p62同源寡聚化，紧接着p62会介导膜修复蛋白ESCRT-III复合物的自噬降解，抑制已经破损的微核包膜修复，进而加速微核的破裂。
▲ Santaguida团队发现的机制示意图
同期发表在《科学》杂志上的评论文章指出，这两项研究表明，损害微核包膜完整性和破坏ESCRT-III复合体的机制是并存的，二者都会导致灾难性的微核包膜破损[3]。值得注意的是，这两种机制都是由位于微核附近线粒体产生的活性氧触发的。
总的来说，Stefano Santaguida团队和Samuel F. Bakhoum团队的这两项研究成果，让我们对微核促进癌症进展有了新的认知，有望为癌症的治疗提供新靶点。
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参考文献：
[1].Sara Martin et al., A p62-dependent rheostat dictates micronuclei catastrophe and chromosome rearrangements. Science 385, eadj7446. 2024. doi:10.1126/science.adj7446
[2].Melody Di Bona et al.,Micronuclear collapse from oxidative damage. Science 385, eadj8691. 2024. doi:10.1126/science.adj8691
[3].Marianna Maddaluno, Carmine Settembre ,Micronuclear collapse mechanisms in cancer. Science 385,930-931. 2024. doi:10.1126/science.adr7417
本文作者丨BioTalker
