*仅供医学专业人士阅读参考
在奇点糕的印象里，好像有很长时间没聊过什么“老药新用”的研究了，毕竟它们确实不如创新药宠儿们更受关注和追捧，但在研新药毕竟不是万能的，失败后还可能摔个万劫不复，而探索已有药物在癌症治疗中的新用法，至少不会有类似的风险，还可能意外挖到个宝呢。
近日，美国俄勒冈健康与科学大学（OHSU）研究者们在Cell Reports Medicine期刊发表的最新研究成果，就挖出了常用非甾体抗炎药（NSAIDs）COX1/2抑制剂相当有前景的新用途：COX1/2抑制剂能够通过解除巨噬细胞对T细胞功能的抑制，与免疫检查点抑制剂（ICIs）协同增效，用于最致命乳腺癌亚型——三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗[1]！
研究者们借助高通量筛选（HTS）技术，在已获美国FDA批准的1400多种小分子药物中，筛选出了7个可有效解除巨噬细胞抑制T细胞免疫功能的分子，其中竟然有4个是COX1/2抑制剂，看来它们在增效免疫治疗方面的潜力确实不低，还是此前无人问津的宝藏呢。
论文核心机制总结
奇点糕就不多啰嗦巨噬细胞的各种免疫抑制作用机制[2]了，直接快进到本次研究的主要环节：研究者们首先将骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）与脾脏来源的CD4+/CD8+T细胞共培养，确认BMDMs的免疫抑制性，再用这个共培养阵列进行高通量筛选，通过T细胞荧光染色信号强度的改变，来判断哪些已获批小分子药物能减轻BMDMs对T细胞的免疫抑制。
在以上初筛出的57个药物分子中，超过一半有着“炎症调节剂”（inflammatory modulators）的属性，不过57个候选分子还是太多了，于是研究者们又在共培养阵列中加入了PD-1/L1抑制剂，评估候选分子们是否能与现有免疫治疗协同增效，毕竟单兵作战的效果往往不如联合治疗，而这一步就卡掉了大多数候选分子，只有8个分子达标（T细胞信号增强≥1.3倍）。
HTS筛选COX1/2抑制剂的全过程
很巧的是，在最后入围的8个分子中，有6个仅与PD-L1抑制剂协同增效（1个仅与PD-1抑制剂协同增效），且有4个是COX1/2抑制剂，表现最好的是吲哚美辛，研究者们就选择了它用于下一步的TNBC模型小鼠实验，TNBC一直以治疗难度大、微环境免疫抑制性强著称，且有大量髓系细胞浸润，其中COX2表达水平最高的正是巨噬细胞（F4/80+）。
而小鼠实验的结果可以说好得不出所料，吲哚美辛的单兵作战，就对两种不同TNBC细胞（4T1/EMT6）形成的肿瘤分别展现了明显的抑制作用，比PD-L1抑制剂单独使用（仅可抑制EMT6细胞成瘤）表现都更好，二者联合使用抑癌效果更强；研究者们用候选分子中的另一种COX1/2抑制剂布洛芬替换掉吲哚美辛，取得的抑癌效果也基本相同。
吲哚美辛单兵作战或联合PD-L1抑制剂使用均可有效抑制TNBC，延长荷瘤小鼠生存
接下来的流式细胞术分析也证实了HTS筛选阶段的发现，即COX1/2抑制剂单药处理或联合PD-L1抑制剂治疗，确实会直接改变TNBC微环境内的T细胞，具体来说是让CD8+效应T细胞（表达颗粒酶B或T细胞因子TCF1）的占比显著上升，而巨噬细胞的主要改变则是共刺激分子CD86，以及MHC-II类分子的表达显著上调。但同样以巨噬细胞为主要作用对象的在研新药CSF1R单抗，并不会对COX1/2抑制剂的抑癌作用产生明显影响。
COX1/2抑制剂的抑癌作用是CD8+效应T细胞依赖性的
说到这儿，奇点糕还真有一种“殊途同归”的感觉，前几天刚聊过的另一项研究里，我国学者不就是用COX1/2抑制剂来阻断前列腺素E2（PGE2）生成，不让体内巨噬细胞沦为促癌帮凶么？只能说两项成功的研究重合到一起了，赶紧快进到临床研究带来更多的成功吧（请勿自行补充后续台词）
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参考文献：
[1]Kumar S, Tailor D, Dheeraj A, et al. Uncovering therapeutic targets for macrophage-mediated T cell suppression and PD-L1 therapy sensitization[J]. Cell Reports Medicine, 2024.
[2]DeNardo D G, Ruffell B. Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2019, 19(6): 369-382.
本文作者丨谭硕
