*仅供医学专业人士阅读参考
众所周知，T细胞是免疫系统里的悍将，战力非常强。
不知道你有没有想过，效应T细胞在清除病原物或癌细胞等异己之后，是如何快速死亡的（避免自身免疫反应）。
实际上，对于上述这个问题，科学家也知之甚少。
近日，由华中科技大学同济医学院黄波领衔的研究团队，在著名期刊Nature Cell Biology上发表了一项重磅研究成果，给效应T细胞的快速死亡，找到了一个全新的重要解释。
他们首次发现，在效应T细胞中，竟然存在一种全新的细胞死亡方式——氨死亡[1]。
具体来说，在快速增殖的T细胞中，线粒体会分解谷氨酰胺促进T细胞增殖，同时会释放氨；随后，逐渐积累的氨会进入溶酶体，导致溶酶体pH值升高，破坏溶酶体的功能；这又造成细胞中的氨没了去处，滞留在线粒体中，最终线粒体也严重受损，造成效应T细胞死亡[1]。（不得不说，人体免疫的调节真是精妙，从激活的那一刻起，就埋下了抑制的伏笔。）
更重要的是，他们还发现，抑制谷氨酰胺的分解或阻断溶酶体碱化，可防止氨诱导的T细胞死亡，并改善基于T细胞的抗肿瘤免疫疗法[1]。
▲ 论文首页截图
无论是感染人体的病原物，还是人体内恶变的癌细胞，都会释放特异性抗原。
这些抗原会刺激CD8阳性初始T细胞，并促使这些T细胞分化为效应性细胞。在体内的抗原被清除之后，95%以上效应性T细胞会迅速死亡，这个过程被称为T细胞收缩[2]。
T细胞收缩对人体免疫稳态的重要性是显而易见的。如果已经消灭异己的效应性T细胞不被清除，就会导致自身免疫反应，威胁人体健康。然而，一直以来，科学家对效应性T细胞的死亡方式和机制知之甚少。
黄波团队将突破口放在氨基酸代谢的副产物氨上。虽然氨基酸代谢对细胞存活至关重要，但是副产物氨则具有毒性，会杀死细胞。他们于2022年底发表的一篇研究论文表明，CD8阳性T细胞利用尿素和瓜氨酸循环来清除有毒的氨，并实现记忆分化[3]。
然而，在T细胞活化克隆扩增的过程中，会产生大量的氨，如果没有被完全清除，最终积累起来的氨，还是有可能杀死T细胞。因此，黄波团队提出了一个假设，T细胞在分化增殖的过程中产生的氨，可能就为效应性T细胞的死亡埋下了伏笔。
黄波团队首先研究了在病原菌感染的条件下，小鼠体内T细胞中氨的水平变化情况。他们发现，在感染的初期阶段，T细胞中的氨水平下降，随后氨水平逐渐上升；在感染的第12天，T细胞中的氨水平达峰，恰好在此时，小鼠体内抗原特异性T细胞大量死亡。
▲ T细胞内氨浓度的变化（左）
T细胞水平的变化（右）
体外刺激实验显示，在T细胞被抗原激活的第10天，效应T细胞中出现大量氨，随后细胞大量死亡。需要指出的是，此时培养基中未检测到氨的存在，直到培养到第16天，才在培养基的上清液中检测到氨。显然，氨确实是T细胞自己产生的。
前面我们曾提及过，记忆T细胞可以消耗掉细胞内的氨，其中发挥关键作用的是氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1），它能触发尿素循环。然而，效应T细胞却不表达CPS1。不过，在效应T细胞中过表达CPS1，也会启动尿素循环，消耗细胞中的氨，还可以显著缓解体内和体外CD8阳性效应T细胞的死亡。
此外，用可以清除氨的药物4-苯基丁酸（4PBA）处理受感染的小鼠，可以观察到在感染的第14天后，抗原特异性效应T细胞的数量还在增加，同时氨水平下降。
以上结果表明，确实是氨的积累导致了CD8阳性效应T细胞的死亡。
▲ 清除氨能让效应T细胞活下来
随后，黄波团队分析了氨浓度升高导致细胞死亡的方式。
结果发现，不是凋亡，也不是铁死亡和坏死。这说明，氨积累导致的死亡方式，可能是一种新的、未被发现的方式。
在分析T细胞的来源之后，他们发现，毒杀效应T细胞的氨，主要是线粒体中的谷氨酰胺酶1（GLS1）催化谷氨酰胺产生的。
线粒体在产生氨之后，会利用钾离子通道将氨排出，细胞中游离的氨随即通过氨转运体RHCG进入酸性细胞器溶酶体；随着氨含量的增加，溶酶体的pH值会逐渐升高，进而导致溶酶体损伤。
不过，溶酶体对氨的容量也是有限的，一旦过饱和，溶酶体就不再吸收细胞质中的氨。如此一来，多余的氨就会滞留在线粒体中，从而扰乱质子和氧化还原平衡，导致严重的线粒体损伤。遗憾的是，效应T细胞中这些严重受损的线粒体不能通过线粒体自噬有效清除。
▲ 线粒体受损
基于效应T细胞与众不同的上述死亡特征，黄波团队将效应T细胞的这种死亡方式命名为氨死亡。
值得一提的是，在揭示上述机制之后，黄波团队敏锐地抓住了一个新的机会——抑制效应T细胞的氨死亡，增强抗肿瘤免疫。
他们先基于小鼠肿瘤模型，证实了肿瘤浸润T细胞中存在氨积累和溶酶体pH值升高等氨死亡现象。随后，他们用GLS1抑制剂JHU083（抑制氨产生）或能降低溶酶体pH的C381处理肿瘤小鼠模型，发现可以抑制肿瘤的生长，并延长小鼠的存活时间。
此外，用JHU083或C381预处理效应T细胞，再输到小鼠体内，在控制肿瘤生长、提升小鼠存活率和T细胞持久性方面，也得到了类似的结果。
总之，这些结果表明，阻断氨死亡可通过提高T细胞的持久性来增强抗肿瘤细胞免疫。
▲ 抑制氨死亡，可以提升抗肿瘤免疫
总的来说，黄波团队的这项研究成果发现了细胞的一种新死亡方式——氨死亡，及其背后的机制。
更重要的是，这一发现有可能催生一个新的抗癌领域——抑制氨死亡。无论是将抑制氨死亡的抑制剂与免疫治疗药物联用，还是用氨死亡抑制剂预处理过继性T细胞，都有望给癌症患者带来新的治疗选择。
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参考文献：
[1].Zhang H, Liu J, Yuan W, et al. Ammonia-induced lysosomal and mitochondrial damage causes cell death of effector CD8+ T cells. Nat Cell Biol. Published online September 11, 2024. doi:10.1038/s41556-024-01503-x
[2].http://jcyxy.tjmu.edu.cn/info/1569/8705.htm
[3].Tang K, Zhang H, Deng J, et al. Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles. Nat Immunol. 2023;24(1):162-173. doi:10.1038/s41590-022-01365-1
本文作者丨BioTalker
