*仅供医学专业人士阅读参考
虽说能影响癌症免疫治疗的内外因素数都数不过来，但其中有些关键的基因或者调控通路，单独拎出来影响力就是举足轻重，比如说——STING通路。说得夸张一点，“STING强则免疫强，STING弱则免疫弱”，想办法保护好这条通路，才能帮免疫治疗一往无前。
近日，上海交通大学生物医学工程学院夏伟梁团队、上海交大附属胸科医院陆舜团队合作在《科学·转化医学》期刊发表了最新研究成果，揭示蛋白酪氨酸磷酸酶受体T型（PTPRT）是直接影响STING通路活性的关键调控因子，因此PTPRT缺失可作为准确预测PD-1/L1抑制剂疗效的标志物，精准抑制PTPRT活性也有望成为增敏免疫治疗、破解耐药的新策略。
研究显示，STING蛋白Y240位点的酪氨酸残基是PTPRT可直接结合的底物，PTPRT会由此介导STING被蛋白酶体降解，而PTPRT缺失就会使STING通路的激活状态更好，更有力地释放IFN-β、趋化因子CCL5和CXCL10等，调动CD8+T细胞和NK细胞抗癌[1]。
论文首页截图
既往测序研究的结果显示，PTPRT突变在肺癌、肠癌、食管癌等常见实体瘤中的发生率可达6-11%[2]，但意义和作用机制探索却还没怎么展开，存在这样的知识空白可不行，上海交大研究者们就选择了免疫治疗已应用得非常普遍的非小细胞肺癌（NSCLC）作为研究对象，首先在268例患者（资料来自已发布研究）构成的探索队列中分析PTPRT突变的影响。
探索队列数据显示，PTPRT突变仅在经免疫治疗达到完全/部分缓解（CR/PR），以及实现临床获益【CR+PR+疾病稳定（SD）≥6个月】的患者中显著富集，且PTPRT突变患者的中位无进展生存期（mPFS, 6.6个月 vs 3.3个月, HR=0.64, P=0.033）也较野生型患者显著更长，意味着PTPRT突变或可预测NSCLC免疫治疗的效果。
而在本地验证性队列（患者来自上海交大附属胸科医院，n=88）中，PTPRT突变特别是磷酸酶结构域突变（P-突变），也与NSCLC患者接受免疫治疗应答更好有关；基于免疫组化的分析则显示，免疫治疗前患者PTPRT蛋白表达阴性，是提示生存预后较好的独立预测因子，说明没有PTPRT对免疫治疗起效很重要，那就做实验看看PTPRT缺失的影响吧。
PTPRT缺失与NSCLC患者对免疫治疗应答较好相关
研究者们的初步推测是，PTPRT缺失可能会使癌细胞DNA损伤增多，上调肿瘤突变负荷（TMB）以增强肿瘤免疫原性，让免疫治疗效果更好，这部分猜想确实被试验所证实，且研究者们还在实验过程中发现，PTPRT缺失会使双链DNA（dsDNA）进入细胞质，进而激活前几天奇点糕提到的胞质核酸感知通路，cGAS-STING通路就是其中的核心。
但接下来的质谱分析却显示，其实并不用这么多弯弯绕，PTPRT是可以直接与STING发生相互作用的，机制也就是奇点糕开头提及的与STING蛋白Y240位点酪氨酸残基结合，然后PTPRT会使其去磷酸化，促进STING被蛋白酶体降解，少了STING显然会使抗肿瘤免疫应答大打折扣，所以反过来说，PTPRT缺失才会使免疫治疗效果更好。
PTPRT可直接与STING蛋白结合，使Y240位点去磷酸化，促进STING被降解
虽说敲除癌细胞的Ptprt基因，也会使癌细胞的细胞活性和成瘤能力增强，但在免疫健全小鼠中的实验证实，PTPRT缺失的这些“副作用”，也会被STING通路更完好而显著增强的抗肿瘤免疫应答抵消，大量涌入的CD8+效应T细胞和NK细胞都能有效抑制肿瘤生长，也增敏了PD-1抑制剂治疗，那抗癌策略怎么选，不用奇点糕多说了吧
PTPRT缺失能增敏PD-1抑制剂治疗
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参考文献：
[1]Chen Z, Ji W, Feng W, et al. PTPRT loss enhances anti–PD-1 therapy efficacy by regulation of STING pathway in non–small cell lung cancer[J]. Science Translational Medicine, 16(763): eadl3598.
[2]Zhao S, Sedwick D, Wang Z. Genetic alterations of protein tyrosine phosphatases in human cancers[J]. Oncogene, 2015, 34(30): 3885-3894.
本文作者丨谭硕
